Vitamin D-relaterte gener og metabolske forstyrrelser

Fett, spesielt sentral fett, er en nøkkelkomponent i det metabolske syndromet (MetS), som er ledsaget av hyperglykemi, forhøyet blodtrykk, lavere HDL-kolesterol og hypertriglyseridemi.(Ford, et al., 2003,Grundy, 1999)_ENREF_4 MetS-økninger risikoen for type 2 diabetes (T2D) og hjerte- og karsykdommer med henholdsvis 1,7 og 5 ganger.(Alberti, et al., 2009, Ford, et al., 2003, Galassi, et al., 2006) MetS er arvelig og polygent.(Maes, et al., 1997) Genetisk variasjon bidrar til 16 %-85 % av endringene i kroppsmasseindeks (BMI) (Yang, et al., 2007) og 37 %-81 % i midjeomkrets (WC) (f.eks. (Ochs- Balcom, et al., 2011)). MetS er et stort folkehelseproblem, og øker dødeligheten av alle årsaker, uførhet og helsekostnader.(Appels og Vandenbroucke, 2006, Bender, et al., 2006, Colditz, 1999, Doig, 2004, Ferrucci og Alley, 2007, Hill, et al., 2004, Solomon og Manson, 1997, Stevens, 2000 og Colditz, 9, W. ) Fedme er involvert i etiologien til vitamin D-mangel. Serum 25-hydroksyvitamin D [25(OH)D] konsentrasjon korrelerer omvendt med fett.(Beydoun, et al., 2010, Dorjgochoo, et al., 2012) Omvendt kan vitamin D3 spille en rolle i fedme ved å modulere intracellulær kalsiumhomeostase, fordi høyere intracellulært kalsium utløser lipogenese og undertrykker lipolyse.(Zemel, 2003) Mange organer uttrykker vitamin D-reseptor (VDR), en del av kjernehormonreseptorens superfamilie. VDR-1,25(OH)2D3-komplekset modulerer transkripsjon av vitamin D-responsive gener (Kato, 2000) og påvirker adipocyttdifferensiering både in vitro og in vivo.(Tre, 2008) Epidemiologiske studier har vist assosiasjoner av VDR-genpolymorfismer med fett og relaterte metabolske forstyrrelser.(Filus, et al., 2008,Grundberg, et al., 2004,Gu, et al., 2009,Ochs-Balcom, et al., 2011,Oh og Barrett-Connor, 2002,Ortlepp, et al., 2001,Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) Imidlertid hadde studier som spesifikt undersøkte utfall av fettsyre enten små utvalgsstørrelser (<400), (f.eks. (Filus, et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Speeer, et al., 2001)) eller var begrenset til ett kjønn, (f.eks. (Grundberg, et al., 2004,Ochs-Balcom, et al., 2011)), men enda viktigere var alle tverrsnitts- eller case-control by design.(Filus, et al., 2008,Grundberg, et al., 2004,Gu, et al., 2009,Ochs-Balcom, et al., 2011,Oh og Barrett-Connor, 2002,Ortlepp, et al., 2001,Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) MEGALIN (aka low-density lipoprotein receptor-relatert protein-2 [LRP-2]), er det endocytiske vitamin D-bindende proteinet reseptor som tillater vitamin D å komme inn i cellene og hvis ekspresjon er direkte regulert av både vitamin D (Gressner, et al., 2008)) og vitamin A. (Liu, et al., 1998) MEGALIN kan påvirke fedme ved å mediere leptintransport gjennom blod-hjerne-barrieren og modulerende leptinsignalering (Dietrich, et al., 2008) eller ved å lette transcytose av dets forløperhormon tyroglobulin.(Lisi, et al., 2005) Samlet påvirker leptin og skjoldbruskhormoner fettet gjennom regulering av energimetabolisme.(Beydoun, et al., 2011) MEGALIN som også fungerer som reseptor for kjønnshormonbindende globulin (SHBG) kan spille en rolle i interaksjonen mellom østrogen, vitamin D og intracellulært kalsium i adipocytter, noe som resulterer i kjønnsspesifikke effekter av MEGALIN-polymorfismer på fedme fenotyper.(Ding, et al., 2008) I denne studien er det antatt at utvalgte polymorfismer i VDR- og MEGALIN-gener har kjønnsspesifikke assosiasjoner til flere sentrale metabolske forstyrrelser i en longitudinell studie av afroamerikanske urbane voksne.