Vitamine D-gerelateerde genen en stofwisselingsstoornissen
11 september 2017 bijgewerkt door: May Ahmad Baydoun, National Institute on Aging (NIA)
Vitamine D-receptor- en megalin-genpolymorfismen en hun associatie met obesitas, centrale obesitas en het metabool syndroom
Het verband tussen metabole stoornissen en vitamine D-receptor (VDR) en MEGALIN (of LRP2) genpolymorfismen blijft onduidelijk, vooral onder Afro-Amerikaanse volwassenen. De associaties van single nucleotide polymorphisms (SNP's) voor VDR [rs1544410(BsmI:G/A), rs7975232(ApaI:A/C), rs731236(TaqI:G/A)] en MEGALIN [rs3755166:G/A,rs2075252: C/T, rs2228171:C/T] genen met incidentele en heersende metabole stoornissen, waaronder obesitas, centrale obesitas en metabool syndroom (MetS) werden geëvalueerd.
Van 1024 Afro-Amerikanen die deelnamen aan de studie Healthy Ageing in Neighborhoods of Diversity across the Life Span (HANDLS, Baltimore, MD, 2004-2013), werden 539 proefpersonen geselecteerd die volledige genetische gegevens hadden, evenals covariaten geselecteerd voor metabole resultaten op twee opeenvolgende onderzoeken (bezoeken 1 en 2) met een gemiddelde follow-uptijd van 4,64 ± 0,93 jaar. Haplotype (HAP) -analyses genereerden polymorfismegroepen die werden gekoppeld aan incidentele en heersende metabole stoornissen.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Gedetailleerde beschrijving
Obesitas, vooral centrale adipositas, is een sleutelcomponent van het metabool syndroom (MetS), dat gepaard gaat met hyperglykemie, verhoogde bloeddruk, lagere HDL-cholesterol en hypertriglyceridemie.(Ford, et al., 2003,Grundy, 1999)_ENREF_4 MetS neemt toe het risico op diabetes type 2 (T2D) en hart- en vaatziekten met respectievelijk een factor 1,7 en 5. (Alberti,
et al., 2009,Ford, et al., 2003,Galassi, et al., 2006) MetS is erfelijk en polygeen.(Maes,
et al., 1997) Genetische variabiliteit draagt bij tot 16%-85% van de veranderingen in Body Mass Index (BMI) (Yang, et al., 2007) en 37%-81% in tailleomtrek (WC) (bijv. Balcom, et al., 2011)).
MetS is een groot probleem voor de volksgezondheid, met stijgende sterftecijfers door alle oorzaken, invaliditeit en gezondheidszorgkosten. (Appels
en Vandenbroucke, 2006,Bender, et al., 2006,Colditz, 1999,Doig, 2004,Ferrucci en Alley, 2007,Hill, et al., 2004,Solomon en Manson, 1997,Stevens, 2000,Wolf en Colditz, 1998 ) Obesitas is betrokken bij de etiologie van vitamine D-tekort.
Serum 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D]-concentratie correleert omgekeerd met adipositas.(Beydoun,
et al., 2010,Dorjgochoo, et al., 2012) Omgekeerd kan vitamine D3 een rol spelen bij obesitas door de intracellulaire calciumhomeostase te moduleren, omdat hoger intracellulair calcium lipogenese activeert en lipolyse onderdrukt. (Zemel,
2003) Veel organen brengen vitamine D-receptor (VDR) tot expressie, een onderdeel van de superfamilie van nucleaire hormoonreceptoren.
Het VDR-1,25(OH)2D3-complex moduleert de transcriptie van op vitamine D reagerende genen (Kato, 2000) en beïnvloedt adipocytdifferentiatie zowel in vitro als in vivo.(Wood,
2008) Epidemiologische studies hebben associaties aangetoond van VDR-genpolymorfismen met adipositas en verwante stofwisselingsstoornissen. (Filus,
et al., 2008,Grundberg, et al., 2004,Gu, et al., 2009,Ochs-Balcom, et al., 2011,Oh en Barrett-Connor, 2002,Ortlepp, et al., 2001,Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) Studies die specifiek de resultaten van adipositas onderzochten, hadden echter ofwel kleine steekproeven (<400), (bijv. (Filus, et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Speer, et al., 2001)) of waren beperkt tot één geslacht (bijv.
(Grundberg, et al., 2004;Ochs-Balcom, et al., 2011)) maar wat nog belangrijker was, waren allemaal cross-sectioneel of case-control by design.(Filus,
et al., 2008,Grundberg, et al., 2004,Gu, et al., 2009,Ochs-Balcom, et al., 2011,Oh en Barrett-Connor, 2002,Ortlepp, et al., 2001,Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) MEGALIN (ook bekend als low-density lipoprotein receptor-related protein-2 [LRP-2]), is het endocytische vitamine D-bindende eiwit receptor die vitamine D in cellen toelaat en waarvan de expressie direct wordt gereguleerd door zowel vitamine D (Gressner, et al., 2008)) als vitamine A. (Liu, et al., 1998) MEGALIN kan obesitas beïnvloeden door leptinetransport te mediëren via de bloed-hersenbarrière en modulerende leptinesignalering (Dietrich, et al., 2008) of door transcytose van het voorloperhormoon thyroglobuline te vergemakkelijken. (Lisi,
et al., 2005) Gezamenlijk beïnvloeden leptine en schildklierhormonen adipositas door regulering van het energiemetabolisme. (Beydoun,
et al., 2011) MEGALIN werkt ook als de receptor voor geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) en kan een rol spelen bij de interactie tussen oestrogeen, vitamine D en intracellulair calcium in adipocyten, resulterend in geslachtsspecifieke effecten van MEGALIN-polymorfismen op obesitas fenotypes.(Ding,
et al., 2008) In deze studie wordt verondersteld dat geselecteerde polymorfismen in VDR- en MEGALIN-genen seksespecifieke associaties hebben met verschillende belangrijke metabole stoornissen in een longitudinale studie van Afrikaans-Amerikaanse stadsvolwassenen.
Studietype
Observationeel
Inschrijving (Werkelijk)
1021
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
30 jaar tot 64 jaar (Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Ja
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Bemonsteringsmethode
Kanssteekproef
Studie Bevolking
Van de 3.720 basislijndeelnemers (gemiddelde ± SD-leeftijd (j) van 48,3 ± 9,4,
45,3% mannen en 59,1% Afro-Amerikaans), waren er genetische gegevens beschikbaar van 1.024 Afro-Amerikaanse deelnemers.
Onvolledige covariabele gegevens reduceerden de steekproef tot n=769, terwijl aanvullende uitsluitingen leidden tot een steekproefomvang tussen 574 en 598 deelnemers, waarbij 539 volledige gegevens hadden over alle basis- en follow-up uitkomstmaten (dwarsdoorsnede van de analyse).
In de longitudinale analyse werden voor elke uitkomst deelnemers geselecteerd die geen metabole stoornissen hadden bij baseline.
Steekproefgroottes varieerden van n=246 (centraal obesitasvrij) tot n=466 (hyperglycemievrij).
Er waren n=294 MetS-vrije individuen bij aanvang (Figuur 1).
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- 3.720 baseline-deelnemers (gemiddelde ± SD-leeftijd (j) van 48,3 ± 9,4, 45,3% mannen en 59,1% Afro-Amerikaans),
- Er waren genetische gegevens beschikbaar van 1.024 Afro-Amerikaanse deelnemers.
- Onvolledige covariabele gegevens reduceerden de steekproef tot n=769, terwijl aanvullende uitsluitingen leidden tot een steekproefomvang tussen 574 en 598 deelnemers, waarbij 539 volledige gegevens hadden over alle basis- en follow-up uitkomstmaten (dwarsdoorsnede van de analyse).
- In de longitudinale analyse werden voor elke uitkomst deelnemers geselecteerd die geen metabole stoornissen hadden bij baseline. Steekproefgroottes varieerden van n=246 (centraal obesitasvrij) tot n=466 (hyperglycemievrij).
- Er waren n=294 MetS-vrije individuen bij baseline.
Uitsluitingscriteria:
- Blanken in HANDLS, omdat ze geen genetische gegevens hadden verzameld.
- Alle Afro-Amerikanen in HANDLS zonder verzamelde genetische gegevens.
- Alle Afro-Amerikanen in HANDLS met verzamelde genetische gegevens, die onvolledige gegevens hadden over de belangrijkste uitkomstvariabelen en/of fundamentele covariaten van belang.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Obesitas
Tijdsspanne: 2004-2013
|
Obesitas werd gedefinieerd als BMI≥30 kg/m2.
|
2004-2013
|
|
Centrale zwaarlijvigheid
Tijdsspanne: 2004-2013
|
Centrale obesitas werd gedefinieerd op basis van tailleomtrek (WC) ≥ 102 cm of 40 inch (mannen), ≥ 88 cm of 35 inch (vrouwen)
|
2004-2013
|
|
Metaboolsyndroom
Tijdsspanne: 2004-2013
|
Deelnemers die positief screenden op ten minste 3 van de 5 aandoeningen ((1) centrale obesitas (zie hierboven); (2) dyslipidemie: TAG≥1.695
mmol/L (150 mg/dl); (3) dyslipidemie: HDL-C<40 mg/dL (mannelijk), <50 mg/dL (vrouwelijk); (4) bloeddruk≥130/85 mmHg; (5) nuchtere plasmaglucose≥6,1 mmol/L (110 mg/dl).(39))
werden geclassificeerd als MetS-positief (2) Evenzo werden continue jaarlijkse veranderingspercentages (Δ) in metabole uitkomsten overwogen, met name het aantal metabole stoornissen (MetD), BMI, WC, SBP, DBP, TAG, HDL-C en glucose .
Binaire incidentuitkomsten omvatten obesitas, centrale obesitas, MetS en andere metabole stoornissen (d.w.z.
hypertensie, dyslipidemie-TAG, dyslipidemie-HDL en hyperglycemie).
|
2004-2013
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alan B Zonderman, PhD, National Institute on Aging (NIA)
- Hoofdonderzoeker: Michele K Evans, MD, National Institute on Aging (NIA)
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. Epub 2009 Oct 5.
- Colditz GA. Economic costs of obesity and inactivity. Med Sci Sports Exerc. 1999 Nov;31(11 Suppl):S663-7. doi: 10.1097/00005768-199911001-00026.
- Ford ES, Mokdad AH, Giles WH, Brown DW. The metabolic syndrome and antioxidant concentrations: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes. 2003 Sep;52(9):2346-52. doi: 10.2337/diabetes.52.9.2346.
- Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999 May 13;83(9B):25F-29F. doi: 10.1016/s0002-9149(99)00211-8.
- Galassi A, Reynolds K, He J. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Am J Med. 2006 Oct;119(10):812-9. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.02.031.
- Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet. 1997 Jul;27(4):325-51. doi: 10.1023/a:1025635913927.
- Yang W, Kelly T, He J. Genetic epidemiology of obesity. Epidemiol Rev. 2007;29:49-61. doi: 10.1093/epirev/mxm004. Epub 2007 Jun 12.
- Ochs-Balcom HM, Chennamaneni R, Millen AE, Shields PG, Marian C, Trevisan M, Freudenheim JL. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with adiposity phenotypes. Am J Clin Nutr. 2011 Jan;93(1):5-10. doi: 10.3945/ajcn.2010.29986. Epub 2010 Nov 3.
- Appels CW, Vandenbroucke JP. Overweight, obesity, and mortality. N Engl J Med. 2006 Dec 21;355(25):2699; author reply 2700-1. doi: 10.1056/NEJMc062590. No abstract available.
- Bender R, Zeeb H, Schwarz M, Jockel KH, Berger M. Causes of death in obesity: relevant increase in cardiovascular but not in all-cancer mortality. J Clin Epidemiol. 2006 Oct;59(10):1064-71. doi: 10.1016/j.jclinepi.2006.01.006. Epub 2006 May 30.
- Doig GS. Obesity-related excess mortality: What should we do now? Crit Care Med. 2004 Apr;32(4):1084-5. doi: 10.1097/01.ccm.0000119934.01548.af. No abstract available.
- Ferrucci L, Alley D. Obesity, disability, and mortality: a puzzling link. Arch Intern Med. 2007 Apr 23;167(8):750-1. doi: 10.1001/archinte.167.8.750. No abstract available.
- Solomon CG, Manson JE. Obesity and mortality: a review of the epidemiologic data. Am J Clin Nutr. 1997 Oct;66(4 Suppl):1044S-1050S. doi: 10.1093/ajcn/66.4.1044S.
- Stevens J. Obesity and mortality in African-Americans. Nutr Rev. 2000 Nov;58(11):346-53. doi: 10.1111/j.1753-4887.2000.tb01832.x.
- Hill JO, Sallis JF, Peters JC. Economic analysis of eating and physical activity: a next step for research and policy change. Am J Prev Med. 2004 Oct;27(3 Suppl):111-6. doi: 10.1016/j.amepre.2004.06.010.
- Wolf AM, Colditz GA. Current estimates of the economic cost of obesity in the United States. Obes Res. 1998 Mar;6(2):97-106. doi: 10.1002/j.1550-8528.1998.tb00322.x.
- Beydoun MA, Boueiz A, Shroff MR, Beydoun HA, Wang Y, Zonderman AB. Associations among 25-hydroxyvitamin D, diet quality, and metabolic disturbance differ by adiposity in adults in the United States. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Aug;95(8):3814-27. doi: 10.1210/jc.2010-0410. Epub 2010 May 12.
- Dorjgochoo T, Shi J, Gao YT, Long J, Delahanty R, Xiang YB, Cai Q, Shu XO. Genetic variants in vitamin D metabolism-related genes and body mass index: analysis of genome-wide scan data of approximately 7000 Chinese women. Int J Obes (Lond). 2012 Sep;36(9):1252-5. doi: 10.1038/ijo.2011.246. Epub 2011 Dec 13.
- Zemel MB. Role of dietary calcium and dairy products in modulating adiposity. Lipids. 2003 Feb;38(2):139-46. doi: 10.1007/s11745-003-1044-6.
- Kato S. The function of vitamin D receptor in vitamin D action. J Biochem. 2000 May;127(5):717-22. doi: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022662.
- Wood RJ. Vitamin D and adipogenesis: new molecular insights. Nutr Rev. 2008 Jan;66(1):40-6. doi: 10.1111/j.1753-4887.2007.00004.x.
- Grundberg E, Brandstrom H, Ribom EL, Ljunggren O, Mallmin H, Kindmark A. Genetic variation in the human vitamin D receptor is associated with muscle strength, fat mass and body weight in Swedish women. Eur J Endocrinol. 2004 Mar;150(3):323-8. doi: 10.1530/eje.0.1500323.
- Filus A, Trzmiel A, Kuliczkowska-Plaksej J, Tworowska U, Jedrzejuk D, Milewicz A, Medras M. Relationship between vitamin D receptor BsmI and FokI polymorphisms and anthropometric and biochemical parameters describing metabolic syndrome. Aging Male. 2008 Sep;11(3):134-9. doi: 10.1080/13685530802273426.
- Oh JY, Barrett-Connor E. Association between vitamin D receptor polymorphism and type 2 diabetes or metabolic syndrome in community-dwelling older adults: the Rancho Bernardo Study. Metabolism. 2002 Mar;51(3):356-9. doi: 10.1053/meta.2002.29969.
- Ortlepp JR, Lauscher J, Hoffmann R, Hanrath P, Joost HG. The vitamin D receptor gene variant is associated with the prevalence of type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. Diabet Med. 2001 Oct;18(10):842-5. doi: 10.1046/j.1464-5491.2001.00585.x.
- Ortlepp JR, Metrikat J, Albrecht M, von Korff A, Hanrath P, Hoffmann R. The vitamin D receptor gene variant and physical activity predicts fasting glucose levels in healthy young men. Diabet Med. 2003 Jun;20(6):451-4. doi: 10.1046/j.1464-5491.2003.00971.x.
- Speer G, Cseh K, Winkler G, Vargha P, Braun E, Takacs I, Lakatos P. Vitamin D and estrogen receptor gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus and in android type obesity. Eur J Endocrinol. 2001 Apr;144(4):385-9. doi: 10.1530/eje.0.1440385.
- Ye WZ, Reis AF, Dubois-Laforgue D, Bellanne-Chantelot C, Timsit J, Velho G. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with obesity in type 2 diabetic subjects with early age of onset. Eur J Endocrinol. 2001 Aug;145(2):181-6. doi: 10.1530/eje.0.1450181.
- Gu JM, Xiao WJ, He JW, Zhang H, Hu WW, Hu YQ, Li M, Liu YJ, Fu WZ, Yu JB, Gao G, Yue H, Ke YH, Zhang ZL. Association between VDR and ESR1 gene polymorphisms with bone and obesity phenotypes in Chinese male nuclear families. Acta Pharmacol Sin. 2009 Dec;30(12):1634-42. doi: 10.1038/aps.2009.169.
- Gressner OA, Lahme B, Gressner AM. Gc-globulin (vitamin D binding protein) is synthesized and secreted by hepatocytes and internalized by hepatic stellate cells through Ca(2+)-dependent interaction with the megalin/gp330 receptor. Clin Chim Acta. 2008 Apr;390(1-2):28-37. doi: 10.1016/j.cca.2007.12.011. Epub 2007 Dec 23.
- Liu W, Yu WR, Carling T, Juhlin C, Rastad J, Ridefelt P, Akerstrom G, Hellman P. Regulation of gp330/megalin expression by vitamins A and D. Eur J Clin Invest. 1998 Feb;28(2):100-7. doi: 10.1046/j.1365-2362.1998.00253.x.
- Dietrich MO, Spuch C, Antequera D, Rodal I, de Yebenes JG, Molina JA, Bermejo F, Carro E. Megalin mediates the transport of leptin across the blood-CSF barrier. Neurobiol Aging. 2008 Jun;29(6):902-12. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2007.01.008. Epub 2007 Feb 26.
- Lisi S, Segnani C, Mattii L, Botta R, Marcocci C, Dolfi A, McCluskey RT, Pinchera A, Bernardini N, Marino M. Thyroid dysfunction in megalin deficient mice. Mol Cell Endocrinol. 2005 May 31;236(1-2):43-7. doi: 10.1016/j.mce.2005.03.009.
- Beydoun MA, Beydoun HA, Shroff MR, Kitner-Triolo MH, Zonderman AB. Serum leptin, thyroxine and thyroid-stimulating hormone levels interact to affect cognitive function among US adults: evidence from a large representative survey. Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1730-43. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.05.008. Epub 2011 Jul 16.
- Ding EL, Mehta S, Fawzi WW, Giovannucci EL. Interaction of estrogen therapy with calcium and vitamin D supplementation on colorectal cancer risk: reanalysis of Women's Health Initiative randomized trial. Int J Cancer. 2008 Apr 15;122(8):1690-4. doi: 10.1002/ijc.23311.
Nuttige links
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
18 augustus 2004
Primaire voltooiing (Werkelijk)
7 juli 2013
Studie voltooiing (Werkelijk)
7 juli 2013
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
8 september 2017
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
11 september 2017
Eerst geplaatst (Werkelijk)
12 september 2017
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
12 september 2017
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
11 september 2017
Laatst geverifieerd
1 september 2017
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NIA
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .