Geny związane z witaminą D i zaburzenia metaboliczne

Otyłość, zwłaszcza otyłość centralna, jest kluczowym składnikiem zespołu metabolicznego (MetS), któremu towarzyszy hiperglikemia, podwyższone ciśnienie krwi, niższy poziom cholesterolu HDL i hipertriglicerydemia. (Ford i in., 2003, Grundy, 1999)_ENREF_4 MetS wzrasta ryzyko cukrzycy typu 2 (T2D) i chorób sercowo-naczyniowych odpowiednio 1,7- i 5-krotnie (Alberti, i in., 2009, Ford i in., 2003, Galassi i in., 2006) MetS jest dziedziczna i poligeniczna. (Maes, et al., 1997) Zmienność genetyczna przyczynia się do 16%-85% zmian wskaźnika masy ciała (BMI) (Yang, et al., 2007) i 37%-81% w obwodzie talii (WC) (np. (Ochs- Balcom i in., 2011)). MetS jest poważnym problemem zdrowia publicznego, zwiększając śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, niepełnosprawność i koszty opieki zdrowotnej (Appels i Vandenbroucke, 2006, Bender i in., 2006, Colditz, 1999, Doig, 2004, Ferrucci i Alley, 2007, Hill i in., 2004, Solomon i Manson, 1997, Stevens, 2000, Wolf i Colditz, 1998 ) Otyłość jest powiązana z etiologią niedoboru witaminy D. Stężenie 25-hydroksywitaminy D [25(OH)D] w surowicy koreluje odwrotnie z otyłością.(Beydoun, i in., 2010,Dorjgochoo i in., 2012) I odwrotnie, witamina D3 może odgrywać rolę w otyłości poprzez modulowanie wewnątrzkomórkowej homeostazy wapnia, ponieważ wyższy poziom wapnia wewnątrzkomórkowego wyzwala lipogenezę i hamuje lipolizę.(Zemel, 2003) Wiele narządów wykazuje ekspresję receptora witaminy D (VDR), będącego częścią nadrodziny jądrowych receptorów hormonalnych. Kompleks VDR-1,25(OH)2D3 moduluje transkrypcję genów odpowiedzialnych za witaminę D (Kato, 2000) i wpływa na różnicowanie adipocytów zarówno in vitro, jak i in vivo. (Wood, 2008) Badania epidemiologiczne wykazały powiązania polimorfizmów genu VDR z otyłością i powiązanymi zaburzeniami metabolicznymi.(Filus, i in., 2008, Grundberg i in., 2004, Gu i in., 2009, Ochs-Balcom i in., 2011, Oh and Barrett-Connor, 2002, Ortlepp i in., 2001, Ortlepp, i wsp., 2003, Speer i wsp., 2001, Ye i wsp., 2001) Jednak badania, w których szczegółowo badano skutki otyłości, obejmowały małe próby (<400) (np. (Filus i wsp., 2008, Grundberg i in., 2004, Speer i in., 2001)) lub były ograniczone do jednej płci (np. (Grundberg i in., 2004, Ochs-Balcom i in., 2011)), ale co ważniejsze, wszystkie były z założenia przekrojowe lub oparte na analizie przypadków. (Filus, i in., 2008, Grundberg i in., 2004, Gu i in., 2009, Ochs-Balcom i in., 2011, Oh and Barrett-Connor, 2002, Ortlepp i in., 2001, Ortlepp, i wsp., 2003, Speer i wsp., 2001, Ye i wsp., 2001) MEGALIN (inaczej białko 2 związane z receptorem lipoprotein o niskiej gęstości [LRP-2]) jest endocytarnym białkiem wiążącym witaminę D receptor, który umożliwia wnikanie witaminy D do komórek i którego ekspresja jest bezpośrednio regulowana zarówno przez witaminę D (Gressner, et al., 2008) jak i witaminę A. (Liu, et al., 1998) MEGALIN może wpływać na otyłość pośrednicząc w transporcie leptyny przez barierę krew-mózg i modulowanie sygnalizacji leptyny (Dietrich i in., 2008) lub poprzez ułatwianie transcytozy jej hormonu prekursorowego, tyreoglobuliny. (Lisi, et al., 2005) Łącznie leptyna i hormony tarczycy wpływają na otyłość poprzez regulację metabolizmu energetycznego.(Beydoun, et al., 2011) MEGALIN działająca również jako receptor dla globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) może odgrywać rolę w interakcji między estrogenem, witaminą D i wapniem wewnątrzkomórkowym w adipocytach, powodując specyficzny dla płci wpływ polimorfizmów MEGALIN na otyłość fenotypy. (Ding, et al., 2008) W tym badaniu postawiono hipotezę, że wybrane polimorfizmy w genach VDR i MEGALIN mają specyficzne dla płci powiązania z kilkoma kluczowymi zaburzeniami metabolicznymi w podłużnym badaniu dorosłych Afroamerykanów miejskich.