Vitamin D-relaterade gener och metabola störningar
11 september 2017 uppdaterad av: May Ahmad Baydoun, National Institute on Aging (NIA)
Vitamin D-receptor och Megalin-genpolymorfismer och deras samband med fetma, central fetma och det metabola syndromet
Kopplingen mellan metaboliska störningar och vitamin D-receptor (VDR) och MEGALIN (eller LRP2) genpolymorfismer är fortfarande oklar, särskilt bland afroamerikanska vuxna. Associationerna av enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) för VDR [rs1544410(BsmI:G/A), rs7975232(ApaI:A/C), rs731236(TaqI:G/A)] och MEGALIN [rs370/7A,5162:252:A/C C/T, rs2228171:C/T] gener med incidenter och förekommande metabola störningar, inklusive fetma, central fetma och metabolt syndrom (MetS) utvärderades.
Från 1 024 afroamerikaner som deltog i studien Healthy Aging in Neighborhoods of Diversity över hela livslängden (HANDLS, Baltimore, MD, 2004-2013) valdes 539 försökspersoner ut som hade fullständiga genetiska data samt kovariater utvalda för metabola utfall vid två på varandra följande undersökningar (besök 1 och 2) med en genomsnittlig uppföljningstid på 4,64±0,93y. Haplotypanalyser (HAP) genererade polymorfismgrupper som var kopplade till incidenter och vanliga metaboliska störningar.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Fett, särskilt central fett, är en nyckelkomponent i det metabola syndromet (MetS), som åtföljs av hyperglykemi, förhöjt blodtryck, lägre HDL-kolesterol och hypertriglyceridemi. (Ford, et al., 2003,Grundy, 1999)_ENREF_4 MetS-ökningar risken för typ 2-diabetes (T2D) och hjärt-kärlsjukdom med 1,7- respektive 5-faldigt.(Alberti,
et al., 2009, Ford, et al., 2003, Galassi, et al., 2006) MetS är ärftligt och polygent. (Maes,
et al., 1997) Genetisk variabilitet bidrar till 16%-85% av förändringarna i Body Mass Index (BMI) (Yang, et al., 2007) och 37%-81% i midjeomkrets (WC) (t.ex. (Ochs- Balcom, et al., 2011)).
MetS är ett stort folkhälsoproblem och ökar dödligheten av alla orsaker, handikapp och hälsovårdskostnader.(Appels
och Vandenbroucke, 2006, Bender, et al., 2006, Colditz, 1999, Doig, 2004, Ferrucci och Alley, 2007, Hill, et al., 2004, Solomon och Manson, 1997, Stevens, 2000 och Colditz, 1, W, 9 ) Fetma är inblandad i etiologin för D-vitaminbrist.
Serum 25-hydroxivitamin D [25(OH)D] koncentration korrelerar omvänt med fett.(Beydoun,
et al., 2010, Dorjgochoo, et al., 2012) Omvänt kan vitamin D3 spela en roll vid fetma genom att modulera intracellulär kalciumhomeostas, eftersom högre intracellulärt kalcium utlöser lipogenes och undertrycker lipolys.(Zemel,
2003) Många organ uttrycker vitamin D-receptor (VDR), en del av superfamiljen av nukleära hormonreceptorer.
VDR-1,25(OH)2D3-komplexet modulerar transkription av vitamin D-känsliga gener (Kato, 2000) och påverkar adipocytdifferentiering både in vitro och in vivo.(Wood,
2008) Epidemiologiska studier har visat samband mellan VDR-genpolymorfismer med fett och relaterade metabola störningar.(Filus,
et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Gu, et al., 2009, Ochs-Balcom, et al., 2011, Oh och Barrett-Connor, 2002, Ortlepp, et al., 2001, Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) Studier som specifikt undersökte utfall av fetthalt hade dock antingen små urvalsstorlekar (<400), (t.ex. (Filus, et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Speeer, et al., 2001)) eller var begränsade till ett kön, (t.ex.
(Grundberg, et al., 2004,Ochs-Balcom, et al., 2011)) men ännu viktigare var alla tvärsnitts- eller fallkontroll genom design.(Filus,
et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Gu, et al., 2009, Ochs-Balcom, et al., 2011, Oh och Barrett-Connor, 2002, Ortlepp, et al., 2001, Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) MEGALIN (aka low-density lipoprotein receptor-relaterat protein-2 [LRP-2]), är det endocytiska vitamin D-bindande proteinet receptor som tillåter D-vitamin att ta sig in i celler och vars uttryck direkt regleras av både D-vitamin (Gressner, et al., 2008)) och vitamin A. (Liu, et al., 1998) MEGALIN kan påverka fetma genom att förmedla leptintransport genom blod-hjärnbarriären och modulerande leptinsignalering (Dietrich, et al., 2008) eller genom att underlätta transcytos av dess prekursorhormon tyroglobulin.(Lisi,
et al., 2005) Tillsammans påverkar leptin och sköldkörtelhormoner fettet genom reglering av energimetabolism.(Beydoun,
et al., 2011) MEGALIN som också fungerar som receptor för könshormonbindande globulin (SHBG) kan spela en roll i interaktionen mellan östrogen, vitamin D och intracellulärt kalcium i adipocyter, vilket resulterar i könsspecifika effekter av MEGALIN-polymorfismer på fetma fenotyper.(Ding,
et al., 2008) I denna studie antas det att utvalda polymorfismer i VDR- och MEGALIN-gener har könsspecifika associationer med flera viktiga metaboliska störningar i en longitudinell studie av afroamerikanska urbana vuxna.
Studietyp
Observationell
Inskrivning (Faktisk)
1021
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
30 år till 64 år (Vuxen)
Tar emot friska volontärer
Ja
Kön som är behöriga för studier
Allt
Testmetod
Sannolikhetsprov
Studera befolkning
Av de 3 720 baslinjedeltagarna (medelvärde±SD ålder(y) på 48,3±9,4,
45,3 % män och 59,1 % afroamerikanska), genetiska data var tillgängliga på 1 024 afroamerikanska deltagare.
Ofullständiga samvariatdata reducerade urvalet till n=769, medan ytterligare uteslutningar ledde till en urvalsstorlek som sträckte sig mellan 574 och 598 deltagare, där 539 hade fullständiga data om alla baslinje- och uppföljningsresultatmått (tvärsnittsdelen av analysen).
I den longitudinella analysen valdes deltagare utan metabola störningar vid baslinjen för varje resultat.
Provstorlekarna varierade från n=246 (fri från central fetma) till n=466 (fri för hyperglykemi).
Det fanns n=294 MetS-fria individer vid baslinjen (Figur 1).
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 3 720 baslinjedeltagare (medelvärde±SD-ålder(y) på 48,3±9,4, 45,3 % män och 59,1 % afroamerikanska),
- Genetiska data fanns tillgängliga på 1 024 afroamerikanska deltagare.
- Ofullständiga samvariatdata reducerade urvalet till n=769, medan ytterligare uteslutningar ledde till en urvalsstorlek som sträckte sig mellan 574 och 598 deltagare, där 539 hade fullständiga data om alla baslinje- och uppföljningsresultatmått (tvärsnittsdelen av analysen).
- I den longitudinella analysen valdes deltagare utan metabola störningar vid baslinjen för varje resultat. Provstorlekarna varierade från n=246 (fri från central fetma) till n=466 (fri för hyperglykemi).
- Det fanns n=294 MetS-fria individer vid baslinjen.
Exklusions kriterier:
- Vita i HANDLS, eftersom de inte hade några genetiska data insamlade.
- Alla afroamerikaner i HANDLS utan genetiska data insamlade.
- Alla afroamerikaner i HANDLS med genetiska data insamlade, som hade ofullständiga data om nyckelutfallsvariabler och/eller grundläggande kovariater av intresse.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fetma
Tidsram: 2004-2013
|
Fetma definierades som BMI≥30 kg/m2.
|
2004-2013
|
|
Central fetma
Tidsram: 2004-2013
|
Central fetma definierades utifrån midjemått (WC) ≥ 102 cm eller 40 tum (män), ≥ 88 cm eller 35 tum (kvinnor)
|
2004-2013
|
|
Metaboliskt syndrom
Tidsram: 2004-2013
|
Deltagare som screenade positivt på minst 3 av 5 tillstånd ((1) central fetma (se ovan); (2) dyslipidemi: TAG≥1,695
mmol/L (150 mg/dl); (3) dyslipidemi: HDL-C <40 mg/dL (man), <50 mg/dL (hona); (4) blodtryck ≥130/85 mmHg; (5) fasteplasmaglukos≥6,1 mmol/L (110 mg/dl).(39))
klassificerades som MetS-positiva (2) På liknande sätt övervägdes kontinuerliga årliga förändringar (Δ) i metabola utfall, särskilt antalet metabola störningar (MetD), BMI, WC, SBP, DBP, TAG, HDL-C och glukos .
Binära incidentutfall inkluderade fetma, central fetma, MetS och andra metabola störningar (dvs.
hypertoni, dyslipidemi-TAG, dyslipidemi-HDL och hyperglykemi).
|
2004-2013
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Utredare
- Huvudutredare: Alan B Zonderman, PhD, National Institute on Aging (NIA)
- Huvudutredare: Michele K Evans, MD, National Institute on Aging (NIA)
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. Epub 2009 Oct 5.
- Colditz GA. Economic costs of obesity and inactivity. Med Sci Sports Exerc. 1999 Nov;31(11 Suppl):S663-7. doi: 10.1097/00005768-199911001-00026.
- Ford ES, Mokdad AH, Giles WH, Brown DW. The metabolic syndrome and antioxidant concentrations: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes. 2003 Sep;52(9):2346-52. doi: 10.2337/diabetes.52.9.2346.
- Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999 May 13;83(9B):25F-29F. doi: 10.1016/s0002-9149(99)00211-8.
- Galassi A, Reynolds K, He J. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Am J Med. 2006 Oct;119(10):812-9. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.02.031.
- Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet. 1997 Jul;27(4):325-51. doi: 10.1023/a:1025635913927.
- Yang W, Kelly T, He J. Genetic epidemiology of obesity. Epidemiol Rev. 2007;29:49-61. doi: 10.1093/epirev/mxm004. Epub 2007 Jun 12.
- Ochs-Balcom HM, Chennamaneni R, Millen AE, Shields PG, Marian C, Trevisan M, Freudenheim JL. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with adiposity phenotypes. Am J Clin Nutr. 2011 Jan;93(1):5-10. doi: 10.3945/ajcn.2010.29986. Epub 2010 Nov 3.
- Appels CW, Vandenbroucke JP. Overweight, obesity, and mortality. N Engl J Med. 2006 Dec 21;355(25):2699; author reply 2700-1. doi: 10.1056/NEJMc062590. No abstract available.
- Bender R, Zeeb H, Schwarz M, Jockel KH, Berger M. Causes of death in obesity: relevant increase in cardiovascular but not in all-cancer mortality. J Clin Epidemiol. 2006 Oct;59(10):1064-71. doi: 10.1016/j.jclinepi.2006.01.006. Epub 2006 May 30.
- Doig GS. Obesity-related excess mortality: What should we do now? Crit Care Med. 2004 Apr;32(4):1084-5. doi: 10.1097/01.ccm.0000119934.01548.af. No abstract available.
- Ferrucci L, Alley D. Obesity, disability, and mortality: a puzzling link. Arch Intern Med. 2007 Apr 23;167(8):750-1. doi: 10.1001/archinte.167.8.750. No abstract available.
- Solomon CG, Manson JE. Obesity and mortality: a review of the epidemiologic data. Am J Clin Nutr. 1997 Oct;66(4 Suppl):1044S-1050S. doi: 10.1093/ajcn/66.4.1044S.
- Stevens J. Obesity and mortality in African-Americans. Nutr Rev. 2000 Nov;58(11):346-53. doi: 10.1111/j.1753-4887.2000.tb01832.x.
- Hill JO, Sallis JF, Peters JC. Economic analysis of eating and physical activity: a next step for research and policy change. Am J Prev Med. 2004 Oct;27(3 Suppl):111-6. doi: 10.1016/j.amepre.2004.06.010.
- Wolf AM, Colditz GA. Current estimates of the economic cost of obesity in the United States. Obes Res. 1998 Mar;6(2):97-106. doi: 10.1002/j.1550-8528.1998.tb00322.x.
- Beydoun MA, Boueiz A, Shroff MR, Beydoun HA, Wang Y, Zonderman AB. Associations among 25-hydroxyvitamin D, diet quality, and metabolic disturbance differ by adiposity in adults in the United States. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Aug;95(8):3814-27. doi: 10.1210/jc.2010-0410. Epub 2010 May 12.
- Dorjgochoo T, Shi J, Gao YT, Long J, Delahanty R, Xiang YB, Cai Q, Shu XO. Genetic variants in vitamin D metabolism-related genes and body mass index: analysis of genome-wide scan data of approximately 7000 Chinese women. Int J Obes (Lond). 2012 Sep;36(9):1252-5. doi: 10.1038/ijo.2011.246. Epub 2011 Dec 13.
- Zemel MB. Role of dietary calcium and dairy products in modulating adiposity. Lipids. 2003 Feb;38(2):139-46. doi: 10.1007/s11745-003-1044-6.
- Kato S. The function of vitamin D receptor in vitamin D action. J Biochem. 2000 May;127(5):717-22. doi: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022662.
- Wood RJ. Vitamin D and adipogenesis: new molecular insights. Nutr Rev. 2008 Jan;66(1):40-6. doi: 10.1111/j.1753-4887.2007.00004.x.
- Grundberg E, Brandstrom H, Ribom EL, Ljunggren O, Mallmin H, Kindmark A. Genetic variation in the human vitamin D receptor is associated with muscle strength, fat mass and body weight in Swedish women. Eur J Endocrinol. 2004 Mar;150(3):323-8. doi: 10.1530/eje.0.1500323.
- Filus A, Trzmiel A, Kuliczkowska-Plaksej J, Tworowska U, Jedrzejuk D, Milewicz A, Medras M. Relationship between vitamin D receptor BsmI and FokI polymorphisms and anthropometric and biochemical parameters describing metabolic syndrome. Aging Male. 2008 Sep;11(3):134-9. doi: 10.1080/13685530802273426.
- Oh JY, Barrett-Connor E. Association between vitamin D receptor polymorphism and type 2 diabetes or metabolic syndrome in community-dwelling older adults: the Rancho Bernardo Study. Metabolism. 2002 Mar;51(3):356-9. doi: 10.1053/meta.2002.29969.
- Ortlepp JR, Lauscher J, Hoffmann R, Hanrath P, Joost HG. The vitamin D receptor gene variant is associated with the prevalence of type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. Diabet Med. 2001 Oct;18(10):842-5. doi: 10.1046/j.1464-5491.2001.00585.x.
- Ortlepp JR, Metrikat J, Albrecht M, von Korff A, Hanrath P, Hoffmann R. The vitamin D receptor gene variant and physical activity predicts fasting glucose levels in healthy young men. Diabet Med. 2003 Jun;20(6):451-4. doi: 10.1046/j.1464-5491.2003.00971.x.
- Speer G, Cseh K, Winkler G, Vargha P, Braun E, Takacs I, Lakatos P. Vitamin D and estrogen receptor gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus and in android type obesity. Eur J Endocrinol. 2001 Apr;144(4):385-9. doi: 10.1530/eje.0.1440385.
- Ye WZ, Reis AF, Dubois-Laforgue D, Bellanne-Chantelot C, Timsit J, Velho G. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with obesity in type 2 diabetic subjects with early age of onset. Eur J Endocrinol. 2001 Aug;145(2):181-6. doi: 10.1530/eje.0.1450181.
- Gu JM, Xiao WJ, He JW, Zhang H, Hu WW, Hu YQ, Li M, Liu YJ, Fu WZ, Yu JB, Gao G, Yue H, Ke YH, Zhang ZL. Association between VDR and ESR1 gene polymorphisms with bone and obesity phenotypes in Chinese male nuclear families. Acta Pharmacol Sin. 2009 Dec;30(12):1634-42. doi: 10.1038/aps.2009.169.
- Gressner OA, Lahme B, Gressner AM. Gc-globulin (vitamin D binding protein) is synthesized and secreted by hepatocytes and internalized by hepatic stellate cells through Ca(2+)-dependent interaction with the megalin/gp330 receptor. Clin Chim Acta. 2008 Apr;390(1-2):28-37. doi: 10.1016/j.cca.2007.12.011. Epub 2007 Dec 23.
- Liu W, Yu WR, Carling T, Juhlin C, Rastad J, Ridefelt P, Akerstrom G, Hellman P. Regulation of gp330/megalin expression by vitamins A and D. Eur J Clin Invest. 1998 Feb;28(2):100-7. doi: 10.1046/j.1365-2362.1998.00253.x.
- Dietrich MO, Spuch C, Antequera D, Rodal I, de Yebenes JG, Molina JA, Bermejo F, Carro E. Megalin mediates the transport of leptin across the blood-CSF barrier. Neurobiol Aging. 2008 Jun;29(6):902-12. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2007.01.008. Epub 2007 Feb 26.
- Lisi S, Segnani C, Mattii L, Botta R, Marcocci C, Dolfi A, McCluskey RT, Pinchera A, Bernardini N, Marino M. Thyroid dysfunction in megalin deficient mice. Mol Cell Endocrinol. 2005 May 31;236(1-2):43-7. doi: 10.1016/j.mce.2005.03.009.
- Beydoun MA, Beydoun HA, Shroff MR, Kitner-Triolo MH, Zonderman AB. Serum leptin, thyroxine and thyroid-stimulating hormone levels interact to affect cognitive function among US adults: evidence from a large representative survey. Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1730-43. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.05.008. Epub 2011 Jul 16.
- Ding EL, Mehta S, Fawzi WW, Giovannucci EL. Interaction of estrogen therapy with calcium and vitamin D supplementation on colorectal cancer risk: reanalysis of Women's Health Initiative randomized trial. Int J Cancer. 2008 Apr 15;122(8):1690-4. doi: 10.1002/ijc.23311.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
18 augusti 2004
Primärt slutförande (Faktisk)
7 juli 2013
Avslutad studie (Faktisk)
7 juli 2013
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
8 september 2017
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
11 september 2017
Första postat (Faktisk)
12 september 2017
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
12 september 2017
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
11 september 2017
Senast verifierad
1 september 2017
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- NIA
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
NEJ
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Fetma
-
SanionaAvslutadHypothalamic Injury-induced Obesity (HIO)Danmark