Geny a metabolické poruchy související s vitaminem D

Adipozita, zejména centrální adipozita, je klíčovou složkou metabolického syndromu (MetS), který je doprovázen hyperglykémií, zvýšeným krevním tlakem, nižším HDL cholesterolem a hypertriglyceridémií. (Ford, et al., 2003, Grundy, 1999)_ENREF_4 MetS zvyšuje riziko diabetu 2. typu (T2D) a kardiovaskulárních onemocnění 1,7krát a 5krát. (Alberti, a kol., 2009, Ford, a kol., 2003, Galassi, a kol., 2006) MetS je dědičný a polygenní. (Maes, et al., 1997) Genetická variabilita se podílí na 16 %-85 % změn v indexu tělesné hmotnosti (BMI) (Yang, a kol., 2007) a na 37 %-81 % v obvodu pasu (WC) (např. (Ochs- Balcom a kol., 2011)). MetS je hlavním problémem veřejného zdraví, který zvyšuje míru úmrtnosti ze všech příčin, invaliditu a náklady na zdravotní péči. (Appels and Vandenbroucke, 2006, Bender, a kol., 2006, Colditz, 1999, Doig, 2004, Ferrucci a Alley, 2007, Hill, a kol., 2004, Solomon a Manson, 1997, Stevens, 2000199, 8 ) Obezita se podílí na etiologii nedostatku vitaminu D. Koncentrace 25-hydroxyvitamínu D [25(OH)D] v séru nepřímo koreluje s adipozitou (Beydoun, et al., 2010,Dorjgochoo, et al., 2012) Naopak vitamin D3 může hrát roli u obezity tím, že moduluje intracelulární homeostázu vápníku, protože vyšší intracelulární vápník spouští lipogenezi a potlačuje lipolýzu.(Zemel, 2003) Mnoho orgánů exprimuje receptor vitamínu D (VDR), součást superrodiny jaderných hormonálních receptorů. Komplex VDR-1,25(OH)2D3 moduluje transkripci genů citlivých na vitamín D (Kato, 2000) a ovlivňuje diferenciaci adipocytů in vitro i in vivo. (Wood, 2008) Epidemiologické studie prokázaly asociace polymorfismů genu VDR s adipozitou a souvisejícími metabolickými poruchami. (Filus, a kol., 2008, Grundberg, a kol., 2004, Gu, a kol., 2009, Ochs-Balcom, a kol., 2011, Oh a Barrett-Connor, 2002, Ortlepp, a kol., 2001, Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) Studie specificky zkoumající výsledky adipozity však měly buď malou velikost vzorku (<400), (např. (Filus, et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Speer, et al., 2001)) nebo byli omezeni na jedno pohlaví (např. (Grundberg, et al., 2004, Ochs-Balcom, et al., 2011)), ale co je důležitější, byly všechny průřezové nebo case-control by design. (Filus, a kol., 2008, Grundberg, a kol., 2004, Gu, a kol., 2009, Ochs-Balcom, a kol., 2011, Oh a Barrett-Connor, 2002, Ortlepp, a kol., 2001, Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) MEGALIN (aka protein-2 související s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou [LRP-2]), je endocytický protein vázající vitamin D receptor, který umožňuje vstup vitaminu D do buněk a jehož exprese je přímo regulována jak vitaminem D (Gressner, et al., 2008)), tak vitaminem A. (Liu, et al., 1998) MEGALIN může ovlivnit obezitu zprostředkováním transportu leptinu hematoencefalickou bariéru a modulaci leptinové signalizace (Dietrich, et al., 2008) nebo usnadněním transcytózy jeho prekurzorového hormonu thyroglobulinu. (Lisi, et al., 2005) Leptin a hormony štítné žlázy společně ovlivňují adipozitu prostřednictvím regulace energetického metabolismu. (Beydoun, et al., 2011) MEGALIN působící také jako receptor pro globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) může hrát roli v interakci mezi estrogenem, vitamínem D a intracelulárním vápníkem v adipocytech, což má za následek pohlavně specifické účinky polymorfismů MEGALINu na obezitu fenotypy. (Ding, et al., 2008) V této studii se předpokládá, že vybrané polymorfismy v genech VDR a MEGALIN mají pohlavně specifické asociace s několika klíčovými metabolickými poruchami v longitudinální studii afroamerických městských dospělých.