已切除的高危结肠癌患者的辅助加压腹膜内气雾剂化疗 (PIPAC)

2015 年，丹麦有 3500 名患者被诊断出患有结肠癌（DCCG Årsrapport 2015，www.dccg.dk）。 尽管对结肠癌进行了治愈性手术和围手术期化疗，但仍经常遇到复发，并且在 18-26% 的切除患者中发现跨肿瘤分期复发。 86% 的复发在切除后三年内被诊断出来，无论肿瘤分期如何，36% 的复发在第一年内被诊断出来。 传播途径因不同的癌症类型而异，但一个共同点是腹膜转移 (PM) 的风险。 PM 是结肠癌患者第二常见的复发部位，占所有复发的 25-35%。 PM 患者 - 无论是同时发生还是异时发生 - 通常的预期寿命都非常短，传统上，由于身体状况和反应率不佳，治疗一直是虚无主义的，大多数腹膜复发的患者只会接受最好的治疗支持性护理。 在过去的二十年中，已经实施了更积极的治疗策略，包括广泛的手术（细胞减灭手术，CRS），然后是腹膜内高温化疗（HIPEC）。 然而，CRS 和 HIPEC 仅用于有限 PM 的特定患者。 已经确定了 PM 复发的高危因素，T4 结肠癌患者因异时性 PM 复发的风险在 12-50% 之间，而腹膜内穿孔结直肠癌患者在 14-58% 的病例中因 PM 复发。 穿孔或 T4 结直肠癌中异时性 PM 的风险已得到验证，这在欧洲正在进行的试验中得到广泛认可，欧洲正在研究辅助 HIPEC 治疗高危结肠肿瘤患者以预防异时性 PM (www.clinicaltrials.gov) NCT02231086、NCT02965248、NCT02614534、NCT02974556、NCT01226394）。

除了肿瘤分期之外，游离腹膜内肿瘤细胞 (FITC) 也被认为是 PM 的前兆，预计穿孔/T4 结肠癌患者会在可见的 PM 复发之前出现 FITC。 然而，尽管报告了对复发风险的影响和较差的生存数据，但并未对 FITC 的存在进行常规调查，这可能是由于缺乏根除游离肿瘤细胞的治疗选择。 在一项对已切除的 I-IV 期结直肠癌患者的系统回顾中，13.7% 的患者在围手术期腹腔灌洗期间检测到 FITC。 FITC 率随着 T 分期的增加而增加，并且 FITC 患者的局部和整体复发风险显着增加，死亡风险也显着增加。

基于上述高危结肠癌切除术后的复发率和有限的治疗选择，需要新的治疗策略。 德国的一个研究小组发明了一种新的腹膜内化疗给药方法，即在加压的腹腔内将化疗药物雾化 - 加压腹膜内气雾剂化疗 (PIPAC)。

PIPAC 由于腹膜表面的血液供应稀缺，全身化疗进入腹膜腔的途径受到限制，尤其是当原发肿瘤（包括其脱落表面）已被切除时。 尽管腹腔内化疗似乎是一种诱人的选择，但仍缺乏令人信服的结果。 温度和压力是腹腔吸收液体的重要因素，使用相对较低的腹腔内压力 (2-6 mmHg) 似乎会增加腹腔内液体流入腹壁。 研究证实，通过增加腹腔内压可以获得更高的化疗组织浓度。 经过多年的广泛测试，并开发了用于安全气雾剂输注的 CE 认证雾化器（CapnoPen，Capnomed，Villingendorf，德国），德国研究小组设计了一种系统，允许腹腔镜控制输送加压腹膜内气雾剂化疗（PIPAC） ). 气溶胶技术确保整个腹膜表面被化疗覆盖，这在试图根除（所有）游离腹膜内肿瘤细胞时是相关的。 雾化器通过标准套管针远离肠道定位，市售注射泵（MEDRAD Salient Dual Contrast Injector，Bayer HealthCare，Leverkusen，Germany）提供必要的压力以诱导覆盖腹膜腔的气溶胶雾。 五分钟后，化疗药物送出，注射器关闭。 再经过 25 分钟的简单扩散后，气溶胶消失，剩余的腹腔内 CO2 通过标准套管针排出。

PIPAC 对患者和医护人员都是安全的，初步数据表明客观的肿瘤反应和生存数据令人鼓舞。 根据德国研究小组的结果，PIPAC 已在欧登塞大学医院的可行性和安全性研究中实施 (www.clinicaltrial.gov NCT02320448，南丹麦地区科学伦理委员会项目编号：S-20140211）。 应计已停止，因为计划的 35 名患者已包括在内。 目前已完成130例PIPAC治疗，3例仍在治疗中。 正如 2017 年 4 月 20 日举行的第一届斯堪的纳维亚 PIPAC 研讨会上所展示的那样，初步数据表明在患者安全和职业健康安全方面都具有良好的安全性。 简而言之，环境和生物分析表明医护人员没有接触化疗的风险，100% 的患者可以完成计划的程序，90% 的患者在术后第一天（范围 1-4）内出院。 在 20% 使用奥沙利铂的手术中，患者通过一次性导尿管缓解了术后尿潴留，在不到 5% 的手术中，遇到了严重的不良事件（CTCAE 3 级）（1 例小肠穿孔，1 例小肠梗阻，1 例胆汁淤积，1 例腹泻），无死亡病例。

FITC 的检测 FITC 通常通过分析分期腹腔镜检查或手术过程中收集的腹膜灌洗液的沉积物涂片来检测。 由于 FITC 经常在特别是亚洲胃癌患者中进行研究，因此目前检测 FITC 的经验来自对胃癌患者的研究。 最近的一项荟萃​​分析基于对腹腔灌洗液的分析描述了胃癌腹膜复发的风险。 本研究中，腹腔灌洗细胞学预测腹腔复发的敏感性仅为0.45，而特异性为0.92-0.98。 通过检测腹腔灌洗液中的癌胚抗原（CEA），敏感性为0.77，特异性为0.89，而CEA mRNA的分析将敏感性提高到0.87，特异性为0.80。 在一项系统评价中，腹腔灌洗细胞学预测胃癌患者腹膜复发的敏感性为 0.11-0.80，特异性为 0.86-1.00。 通过主要针对CEA的免疫测定、免疫组织化学或逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）分析灌洗液，灵敏度和特异性仍然存在显着差异（灵敏度0.23-1.00， 特异性 0.81-0.98)。 尽管结果各不相同，但该系统评价的纳入研究证实了 FITC 患者的中位总生存期显着降低。 然而，对于用于检测 FITC 的技术或截止点没有标准定义——无论是在胃癌/GEJ 癌症患者中还是在结肠癌患者中。

研究原理 由于 PIPAC 似乎对结肠癌患者可见的 PM 有影响，研究人员假设 PIPAC 可以最大限度地降低高风险结肠癌切除患者的 PM 复发风险。

此外，研究人员预计 PIPAC 可以根除这些患者的 FITC。

根据纳入标准，研究人群患有结肠癌的丹麦患者是合格的候选人。 患者将在切除后被纳入，如果有指征，则进行辅助全身化疗。 虽然预期的应计费用是基于欧登塞大学医院切除患者的数量，但这项研究将包括全国的患者。

2015 年，欧登塞大学医院 (OUH) 有 284 名患者因结肠癌接受了手术切除。 93% 的切除具有治愈目的 (n=264)，18% 患有 T4 肿瘤（DCCG Årsrapport 2015，www.dccg.dk）。 根据这些数据并根据纳入标准，每年有 47 名患者符合条件，预计 60 名患者（见下文）为两年。