Adiuwantowa ciśnieniowa chemioterapia w aerozolu dootrzewnowym (PIPAC) u pacjentów z rakiem okrężnicy wysokiego ryzyka po resekcji

W 2015 roku w Danii zdiagnozowano raka okrężnicy u 3500 pacjentów (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Pomimo zamierzonego leczenia chirurgicznego i chemioterapii okołooperacyjnej w raku okrężnicy często dochodzi do nawrotu, a nawroty w różnych stadiach nowotworu stwierdza się u 18-26% pacjentów poddanych resekcji. Osiemdziesiąt sześć procent nawrotów rozpoznaje się w ciągu trzech lat po resekcji, a 36% nawrotów diagnozuje się w ciągu pierwszego roku, niezależnie od stopnia zaawansowania nowotworu. Droga rozprzestrzeniania się różni się w zależności od rodzaju raka, ale wspólnym mianownikiem jest ryzyko przerzutów do otrzewnej (PM). PM jest drugim najczęstszym miejscem nawrotów u pacjentów z rakiem okrężnicy i stanowi 25-35% wszystkich nawrotów. Pacjenci z PM – zarówno w warunkach synchronicznych, jak i metachronicznych – często mają bardzo krótką oczekiwaną długość życia, a tradycyjnie leczenie było nihilistyczne z powodu złego stanu sprawności i wskaźników odpowiedzi, a większość pacjentów z nawrotem do otrzewnej będzie leczona tylko najlepszymi leczenie podtrzymujące. W ciągu ostatnich dwóch dekad wdrożono bardziej agresywne strategie leczenia, w tym rozległą operację (chirurgia cytoredukcyjna, CRS), a następnie chemioterapię dootrzewnową w hipertermii (HIPEC). Jednak CRS i HIPEC są stosowane tylko u wybranych pacjentów z ograniczonym PM. Zidentyfikowano czynniki wysokiego ryzyka nawrotu PM, u pacjentów z rakiem okrężnicy T4 ryzyko nawrotu z metachronicznym PM wynosi od 12 do 50%, podczas gdy u pacjentów z rakiem jelita grubego z perforacją dootrzewnową nawrót z PM występuje w 14-58% przypadków. Ryzyko metachronicznego PM w raku jelita grubego z perforacją lub raku jelita grubego w stopniu zaawansowania T4 zostało potwierdzone i jest to powszechnie uznawane w toczących się w całej Europie badaniach, w których bada się adjuwantowy HIPEC u pacjentów z nowotworami okrężnicy wysokiego ryzyka w celu zapobiegania metachronicznemu PM (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Oprócz stadium nowotworu, wolne śródotrzewnowe komórki nowotworowe (FITC) są postrzegane jako prekursor PM i oczekuje się, że pacjenci z rakiem okrężnicy perforowanej/T4 będą mieli FITC przed widocznym nawrotem PM. Jednak pomimo zgłaszanego wpływu na ryzyko nawrotu i słabych danych dotyczących przeżycia, obecność FITC nie jest rutynowo badana, co może wynikać z braku możliwości leczenia w zakresie eradykacji wolnych komórek nowotworowych. W systematycznym przeglądzie pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium I-IV po resekcji u 13,7% wykryto FITC podczas okołooperacyjnego płukania otrzewnej. Wskaźnik FITC wzrastał wraz ze wzrostem stopnia T, a pacjenci z FITC mieli znacznie zwiększone ryzyko nawrotu zarówno miejscowego, jak i ogólnego, a także znacznie zwiększone ryzyko śmiertelności.

Biorąc pod uwagę wspomniany powyżej odsetek nawrotów po resekcji raków jelita grubego wysokiego ryzyka oraz ograniczone możliwości leczenia, potrzebne są nowe strategie leczenia. Niemiecka grupa badawcza wynalazła nową metodę dostarczania chemioterapii dootrzewnowej, w której chemioterapia jest nebulizowana w jamie brzusznej pod ciśnieniem - Pressurised IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC).

PIPAC Ponieważ ukrwienie powierzchni otrzewnej jest ograniczone, chemioterapia ogólnoustrojowa ma ograniczony dostęp do jamy otrzewnej, zwłaszcza po resekcji guza pierwotnego wraz z jego powierzchnią złuszczającą. Chociaż chemioterapia dootrzewnowa wydaje się kuszącą alternatywą, wciąż brakuje przekonujących wyników. Temperatura i ciśnienie są istotnymi czynnikami wchłaniania płynu z jamy otrzewnej, a zastosowanie stosunkowo niskiego ciśnienia śródotrzewnowego (2-6 mmHg) wydaje się zwiększać napływ płynu śródotrzewnowego do ściany jamy brzusznej. Badania potwierdziły, że wyższe stężenia chemioterapii w tkankach można uzyskać poprzez zwiększenie ciśnienia śródotrzewnowego. Po latach szeroko zakrojonych testów i opracowaniu nebulizatora z certyfikatem CE (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Niemcy) do bezpiecznej infuzji aerozolu, niemiecka grupa badawcza zaprojektowała system, który umożliwia kontrolowane laparoskopowo podawanie ciśnieniowej dootrzewnowej chemioterapii w aerozolu (PIPAC ). Technika aerozolowa zapewnia pokrycie całej powierzchni otrzewnej chemioterapią, co ma znaczenie przy próbie eradykacji (wszystkich) wolnych komórek nowotworowych śródotrzewnowych. Po umieszczeniu nebulizatora przez standardowy trokar skierowany z dala od jelit, dostępna w handlu pompa iniekcyjna (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Niemcy) zapewnia ciśnienie niezbędne do wywołania mgły aerozolowej pokrywającej jamę otrzewnej. Po pięciu minutach chemioterapia została podana, a wstrzykiwacz jest wyłączony. Po dodatkowych 25 minutach prostej dyfuzji aerozol znika, a pozostały wewnątrzbrzuszny CO2 jest usuwany przez standardowy trokar.

PIPAC jest bezpieczny zarówno dla pacjentów, jak i pracowników służby zdrowia, a wstępne dane sugerują zachęcanie do obiektywnej odpowiedzi guza i danych dotyczących przeżycia. Na podstawie wyników niemieckiej grupy badawczej PIPAC został wdrożony w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense w ramach studium wykonalności i bezpieczeństwa (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, Regionalne naukowe komitety etyczne dla południowej Danii Identyfikator projektu: S-20140211). Naliczanie zostało zatrzymane, ponieważ uwzględniono planowanych 35 pacjentów. Do tej pory wykonano 130 zabiegów PIPAC, a trzech pacjentów nadal jest w trakcie leczenia. Wstępne dane sugerują dobry profil bezpieczeństwa, zarówno pod względem bezpieczeństwa pacjentów, jak i bezpieczeństwa pracy, co wykazano na Pierwszym Skandynawskim Sympozjum PIPAC, 20 kwietnia 2017 r. Podsumowując, analizy środowiskowe i biologiczne wykazały brak ryzyka narażenia pracowników służby zdrowia na chemioterapię, u 100% pacjentów udało się wykonać zaplanowane zabiegi, a 90% zostało wypisanych w pierwszej dobie pooperacyjnej (zakres 1-4). W 20% zabiegów z zastosowaniem oksaliplatyny u pacjentów wystąpiło pooperacyjne zatrzymanie moczu, które ustąpiło po jednorazowym cewniku, a w mniej niż 5% zabiegów wystąpiło ciężkie zdarzenie niepożądane (stopień 3 wg CTCAE) (1 perforacja jelita cienkiego, 1 niedrożność, 1 cholestaza, 1 biegunka) i nie było śmiertelności.

Wykrywanie FITC FITC wykrywa się zazwyczaj analizując wymazy osadu z popłuczyn otrzewnej pobrane podczas laparoskopii oceny stopnia zaawansowania lub w trakcie operacji. Ponieważ FITC jest rutynowo badany zwłaszcza u azjatyckich pacjentów z rakiem żołądka, obecne doświadczenie w wykrywaniu FITC wynika z badań u pacjentów z rakiem żołądka. Niedawna metaanaliza opisała ryzyko nawrotu raka żołądka do otrzewnej na podstawie analizy płynu z popłuczyn otrzewnej. W tym badaniu cytologia z płukania otrzewnej przewidywała nawrót otrzewnej z czułością zaledwie 0,45, podczas gdy swoistość wynosiła 0,92-0,98. Dzięki wykryciu antygenu rakowo-płodowego (CEA) w popłuczynach otrzewnej czułość wyniosła 0,77, a swoistość 0,89, natomiast analiza mRNA CEA podniosła czułość do 0,87, przy swoistości 0,80. W przeglądzie systematycznym cytologia z płukania otrzewnej przewidywała nawrót otrzewnej u pacjentów z rakiem żołądka z czułością 0,11-0,80 i swoistością 0,86-1,00. Analizując płyn popłuczynowy za pomocą testów immunologicznych, immunohistochemicznych lub reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR), głównie w kierunku CEA, czułość i swoistość nadal znacznie się różniły (czułość 0,23-1,00, specyficzność 0,81-0,98). Pomimo zmiennych wyników badania włączone do tego przeglądu systematycznego potwierdziły istotnie zmniejszoną medianę przeżycia całkowitego u pacjentów z FITC. Jednak nie ma standardowej definicji technik lub punktów odcięcia stosowanych do wykrywania FITC - ani u pacjentów z rakiem żołądka/GEJ, ani u pacjentów z rakiem okrężnicy.

Uzasadnienie badania Ponieważ wydaje się, że PIPAC ma wpływ na widoczne PM u pacjentów z rakiem okrężnicy, badacze wysuwają hipotezę, że PIPAC może zminimalizować ryzyko nawrotu PM u pacjentów z rakiem okrężnicy wysokiego ryzyka po resekcji.

Ponadto badacze spodziewają się, że PIPAC może wyeliminować FITC u tych pacjentów.

Badana populacja Duńscy pacjenci z rakiem okrężnicy są kwalifikującymi się kandydatami zgodnie z kryteriami włączenia. Pacjenci zostaną włączeni po resekcji i, jeśli jest to wskazane, uzupełniającej chemioterapii ogólnoustrojowej. Chociaż oczekiwane naliczenie jest oparte na liczbie pacjentów poddanych resekcji w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense, badanie to obejmie pacjentów z całego kraju.

W 2015 roku 284 pacjentów zostało poddanych resekcji z powodu raka okrężnicy w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense (OUH). Dziewięćdziesiąt trzy procent resekcji miało na celu wyleczenie (n=264), a osiemnaście procent dotyczyło guzów T4 (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Na podstawie tych danych i zgodnie z kryteriami włączenia, 47 pacjentów kwalifikuje się jako kandydaci rocznie, a oczekiwany przyrost 60 pacjentów (patrz poniżej) wynosi dwa lata.