Adjuvant trykksatt intraperitoneal aerosolkjemoterapi (PIPAC) hos reseksjonert høyrisiko tykktarmskreftpasienter

I 2015 ble 3500 pasienter diagnostisert med tykktarmskreft i Danmark (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Til tross for kurativ tiltenkt kirurgi og perioperativ kjemoterapi ved tykktarmskreft, oppstår ofte tilbakefall, og på tvers av tumorstadiet finner man tilbakefall hos 18-26 % av de resekerte pasientene. 86 prosent av residivene diagnostiseres innen tre år etter reseksjon, og 36 % av residivene diagnostiseres innen det første året uavhengig av tumorstadium. Spredningsveien varierer med ulike krefttyper, men en fellesnevner er risikoen for peritoneale metastaser (PM). PM er det nest vanligste stedet for tilbakefall hos pasienter med tykktarmskreft, og utgjør 25-35 % av alle tilbakefall. Pasienter med PM – både i synkron og metakron setting – vil ofte ha svært kort forventet levealder og tradisjonelt har behandlingen vært nihilistisk på grunn av dårlig prestasjonsstatus og responsrater, og de fleste pasienter med residiv til bukhinnen vil kun bli behandlet med best Støttende omsorg. I løpet av de siste to tiårene har mer aggressive behandlingsstrategier blitt implementert, inkludert omfattende kirurgi (Cytoreduktiv kirurgi, CRS) etterfulgt av hypertermisk intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC). Imidlertid brukes CRS og HIPEC kun hos utvalgte pasienter med begrenset PM. Høy risikofaktorer for tilbakefall med PM er identifisert, og pasienter med T4 tykktarmskreft har en risiko for tilbakefall med metakron PM mellom 12-50 %, mens pasienter med intraperitonealt perforert tykktarmskreft får tilbakefall med PM i 14-58 % av tilfellene. Risikoen for metakron PM i perforert eller T4 tykktarmskreft har blitt validert og dette er anerkjent i de pågående studiene rundt om i Europa, der adjuvans HIPEC blir undersøkt hos pasienter med høyrisiko tykktarmssvulster for å forhindre metakron PM (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

I tillegg til tumorstadiet, blir frie intraperitoneale tumorceller (FITC) oppfattet som en forløper for PM, og det forventes at pasienter med perforert/T4 tykktarmskreft vil ha FITC før synlig tilbakefall med PM. Til tross for den rapporterte innvirkningen på risikoen for tilbakefall og dårlige overlevelsesdata, blir tilstedeværelsen av FITC imidlertid ikke rutinemessig undersøkt, og dette kan skyldes mangelen på behandlingsalternativer angående utryddelse av frie tumorceller. I en systematisk gjennomgang av resekerte pasienter med stadium I-IV kolorektal cancer, fikk 13,7 % FITC påvist under perioperativ peritoneal lavage. Frekvensen av FITC økte med økende T-stadium og pasientene med FITC hadde en signifikant økt risiko for både lokalt og totalt residiv, pluss en betydelig økt dødelighetsrisiko.

Basert på den ovennevnte frekvensen av tilbakefall etter reseksjon av høyrisiko tykktarmskreft og de begrensede behandlingsmulighetene, er det nødvendig med nye behandlingsstrategier. En tysk forskergruppe har oppfunnet en ny intraperitoneal kjemoterapi-leveringsmetode, hvor kjemoterapien forstøves i det trykksatte bukhulen - Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC).

PIPAC Siden blodtilførselen til peritonealoverflaten er knapp, har systemisk kjemoterapi begrenset tilgang til peritonealhulen, spesielt når den primære svulsten inkludert dens eksfolierende overflate er resekert. Selv om intraperitoneal kjemoterapi virker som et fristende alternativ, mangler fortsatt overbevisende resultater. Temperatur og trykk er viktige faktorer under absorpsjon av væske fra bukhulen, og bruk av et relativt lavt intraperitonealt trykk (2-6 mmHg) ser ut til å øke tilstrømningen av intraperitoneal væske inn i bukveggen. Studier har bekreftet at høyere vevskonsentrasjoner av kjemoterapi kan oppnås ved å øke det intraperitoneale trykket. Etter år med omfattende testing, og utviklingen av en CE-sertifisert forstøver (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Tyskland) for sikker aerosolinfusjon, har en tysk forskningsgruppe utviklet et system som tillater en laparoskopikontrollert levering av trykksatt intraperitoneal aerosolkjemoterapi (PIPAC) ). Aerosolteknikken sørger for at hele peritonealoverflaten dekkes av kjemoterapi, og dette er relevant når man forsøker å utrydde (alle) frie intraperitoneale tumorceller. Med forstøveren plassert gjennom en standard trokar som peker bort fra tarmene, gir en kommersielt tilgjengelig injeksjonspumpe (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Tyskland) det nødvendige trykket for å indusere en aerosoltåke som dekker bukhulen. Etter fem minutter er cellegiften levert, og injektoren er slått av. Etter ytterligere 25 minutter med enkel diffusjon er aerosolen borte og gjenværende intraabdominal CO2 evakueres gjennom en standard trokar.

PIPAC er trygt, både for pasienter og helsepersonell, og foreløpige data tyder på å oppmuntre objektiv tumorrespons og overlevelsesdata. Basert på resultatene fra den tyske forskningsgruppen, har PIPAC blitt implementert ved Odense Universitetssykehus i en mulighets- og sikkerhetsstudie (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, De regionale vitenskapsetiske komiteer for Syddanmark Prosjekt-ID: S-20140211). Opptjeningen har stoppet, da de planlagte 35 pasientene er inkludert. 130 PIPAC-behandlinger er utført så langt, og tre pasienter er fortsatt i behandling. Foreløpige data tyder på en god sikkerhetsprofil, både når det gjelder pasientsikkerhet og arbeidshelsesikkerhet, som demonstrert på The First Scandinavian PIPAC Symposium, 20. april 2017. Kort fortalt viste miljø- og biologiske analyser ingen risiko for kjemoterapieksponering for helsepersonell, de planlagte prosedyrene kunne fullføres hos 100 % av pasientene og 90 % ble utskrevet innen den første postoperative dagen (intervall 1-4). I 20 % av prosedyrene med oksaliplatin hadde pasientene postoperativ urinretensjon lindret av et engangskateter, og i mindre enn 5 % av prosedyrene ble det oppstått en alvorlig bivirkning (CTCAE grad 3) (1 tynntarmsperforering, 1 tynntarm obstruksjon, 1 kolestase, 1 diaré), og det var ingen dødelighet.

Påvisning av FITC FITC oppdages vanligvis ved å analysere utstryk av sediment fra den peritoneale skyllevæsken som samles opp under en stadielaparoskopi eller i løpet av operasjonen. Ettersom FITC rutinemessig undersøkes hos spesielt asiatiske magekreftpasienter, kommer den nåværende erfaringen med påvisning av FITC fra studier på magekreftpasienter. En fersk metaanalyse beskrev risikoen for peritoneal tilbakefall av magekreft, basert på analyse av peritoneal skyllevæske. I denne studien predikerte peritoneal lavage-cytologi peritoneal tilbakefall med en sensitivitet på bare 0,45, mens spesifisiteten var 0,92-0,98. Ved påvisning av karsinoembryonalt antigen (CEA) i den peritoneale skyllevæsken var sensitiviteten 0,77 og spesifisiteten 0,89, mens analysen av CEA mRNA økte sensitiviteten til 0,87, med en spesifisitet på 0,80. I en systematisk oversikt predikerte peritoneal lavage-cytologi peritoneal tilbakefall av magekreftpasienter med en sensitivitet på 0,11-0,80 og en spesifisitet på 0,86-1,00. Ved å analysere skyllevæsken med immunoassays, immunhistokjemi eller revers transkriptasepolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) hovedsakelig mot CEA, varierte sensitiviteten og spesifisiteten fortsatt betydelig (sensitivitet 0,23-1,00, spesifisitet 0,81-0,98). Til tross for de variable resultatene, bekreftet de inkluderte studiene av denne systematiske oversikten en signifikant redusert median total overlevelse hos pasienter med FITC. Det er imidlertid ingen standard definisjon av teknikkene eller avskjæringspunktene som brukes for å oppdage FITC – verken hos mage/GEJ-kreftpasienter eller hos tykktarmskreftpasienter.

Studierasjonale Siden PIPAC ser ut til å ha en effekt på synlig PM hos tykktarmskreftpasienter, antar etterforskerne at PIPAC kan minimere risikoen for PM-residiv hos resekert høyrisiko tykktarmskreftpasienter.

Videre forventer etterforskerne at PIPAC kan utrydde FITC hos disse pasientene.

Studiepopulasjon Danske pasienter med tykktarmskreft er kvalifiserte kandidater i henhold til inklusjonskriteriene. Pasientene vil bli inkludert etter reseksjon og, hvis indisert, adjuvant systemisk kjemoterapi. Mens forventet opptjening er basert på antall resekerte pasienter ved Odense Universitetssykehus, vil denne studien inkludere pasienter over hele landet.

I 2015 ble 284 pasienter resekert på grunn av tykktarmskreft ved Odense Universitetssykehus (OUH). Nittitre prosent av reseksjonene var med kurativ hensikt (n=264), og atten prosent hadde T4-svulster (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Basert på disse dataene og i henhold til inklusjonskriteriene er 47 pasienter kvalifiserte kandidater per år, og forventet opptjening på 60 pasienter (se nedenfor) er to år.