Chimiothérapie adjuvante par aérosol intrapéritonéal pressurisé (PIPAC) chez les patients réséqués atteints d'un cancer du côlon à haut risque

En 2015, 3500 patients ont été diagnostiqués avec un cancer du côlon au Danemark (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Malgré la chirurgie intentionnelle curative et la chimiothérapie périopératoire dans les cancers du côlon, la rechute est souvent rencontrée et, quel que soit le stade tumoral, une récidive est observée chez 18 à 26 % des patients réséqués. Quatre-vingt-six pour cent des récidives sont diagnostiquées dans les trois ans suivant la résection, et 36 % des récidives sont diagnostiquées dans la première année, quel que soit le stade de la tumeur. La voie de diffusion varie selon les différents types de cancer, mais un dénominateur commun est le risque de métastases péritonéales (PM). La MP est le deuxième site de récidive le plus courant chez les patients atteints d'un cancer du côlon et représente 25 à 35 % de toutes les récidives. Les patients atteints de PM - à la fois dans le cadre synchrone et métachrone - auront souvent une espérance de vie très courte et traditionnellement, le traitement a été nihiliste en raison d'un mauvais état de performance et de taux de réponse, et la plupart des patients présentant une récidive du péritoine ne seront traités qu'avec le meilleur soins de support. Au cours des deux dernières décennies, des stratégies de traitement plus agressives ont été mises en œuvre, notamment une chirurgie extensive (chirurgie cytoréductive, CRS) suivie d'une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (CHIP). Cependant, le CRS et l'HIPEC ne sont utilisés que chez certains patients présentant des particules limitées. Des facteurs de risque élevés de rechute avec les PM ont été identifiés, et les patients atteints de cancers du côlon T4 ont un risque de rechute avec les PM métachrones entre 12 et 50 %, tandis que les patients atteints de cancers colorectaux perforés par voie intrapéritonéale rechutent avec les PM dans 14 à 58 % des cas. Le risque de PM métachrone dans les cancers colorectaux perforés ou T4 a été validé et largement reconnu dans les essais en cours en Europe, où l'HIPEC adjuvant est étudié chez des patients atteints de tumeurs du côlon à haut risque pour prévenir les PM métachrones (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

En plus du stade de la tumeur, les cellules tumorales intrapéritonéales libres (FITC) sont perçues comme un précurseur des PM, et on s'attend à ce que les patients atteints de cancers du côlon perforé/T4 aient un FITC avant la récidive visible avec les PM. Cependant, malgré l'impact rapporté sur le risque de récidive et les faibles données de survie, la présence de FITC n'est pas systématiquement étudiée, et cela peut être dû au manque d'options de traitement concernant l'éradication des cellules tumorales libres. Dans une revue systématique des patients réséqués atteints d'un cancer colorectal de stade I-IV, 13,7 % avaient un FITC détecté pendant le lavage péritonéal périopératoire. Le taux de FITC augmentait avec l'augmentation du stade T et les patients atteints de FITC présentaient un risque significativement accru de récidive locale et globale, ainsi qu'un risque de mortalité significativement accru.

Sur la base du taux de récidives mentionné ci-dessus après résection des cancers du côlon à haut risque et des options de traitement limitées, de nouvelles stratégies de traitement sont nécessaires. Un groupe de recherche allemand a inventé une nouvelle méthode d'administration de chimiothérapie intrapéritonéale, dans laquelle la chimiothérapie est nébulisée dans la cavité abdominale sous pression - la chimiothérapie par aérosol intrapéritonéal sous pression (PIPAC).

PIPAC Comme l'apport sanguin à la surface péritonéale est rare, la chimiothérapie systémique a limité l'accès à la cavité péritonéale, en particulier lorsque la tumeur primaire, y compris sa surface exfoliante, a été réséquée. Même si la chimiothérapie intrapéritonéale semble être une alternative alléchante, des résultats probants manquent encore. La température et la pression sont des facteurs importants lors de l'absorption du liquide de la cavité péritonéale, et l'utilisation d'une pression intrapéritonéale relativement faible (2-6 mmHg) semble augmenter l'afflux de liquide intrapéritonéal dans la paroi abdominale. Des études ont confirmé que des concentrations tissulaires plus élevées de chimiothérapie peuvent être obtenues en augmentant la pression intrapéritonéale. Après des années de tests approfondis et le développement d'un nébuliseur certifié CE (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Allemagne) pour une perfusion d'aérosol sûre, un groupe de recherche allemand a conçu un système qui permet une administration contrôlée par laparoscopie d'une chimiothérapie par aérosol intrapéritonéal sous pression (PIPAC ). La technique de l'aérosol garantit que toute la surface péritonéale est couverte par la chimiothérapie, ce qui est pertinent lorsqu'il s'agit d'éradiquer (toutes) les cellules tumorales intrapéritonéales libres. Avec le nébuliseur positionné à travers un trocart standard pointant loin des intestins, une pompe d'injection disponible dans le commerce (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Allemagne) fournit la pression nécessaire pour induire un brouillard d'aérosol couvrant la cavité péritonéale. Au bout de cinq minutes, la chimiothérapie a été administrée et l'injecteur est éteint. Après 25 minutes supplémentaires de diffusion simple, l'aérosol a disparu et le CO2 intra-abdominal restant est évacué par un trocart standard.

PIPAC est sûr, à la fois pour les patients et les travailleurs de la santé, et les données préliminaires suggèrent d'encourager des données objectives sur la réponse tumorale et la survie. Sur la base des résultats du groupe de recherche allemand, PIPAC a été mis en œuvre à l'hôpital universitaire d'Odense dans le cadre d'une étude de faisabilité et de sécurité (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, Les comités d'éthique scientifique régionaux pour le projet du Danemark du Sud-ID : S-20140211). L'accumulation s'est arrêtée, car les 35 patients prévus ont été inclus. 130 traitements PIPAC ont été effectués à ce jour et trois patients sont toujours en traitement. Les données préliminaires suggèrent un bon profil de sécurité, tant en termes de sécurité des patients que de sécurité de la santé au travail, comme démontré lors du premier symposium scandinave PIPAC, le 20 avril 2017. En bref, les analyses environnementales et biologiques n'ont démontré aucun risque d'exposition à la chimiothérapie pour les travailleurs de la santé, les procédures planifiées ont pu être réalisées chez 100 % des patients et 90 % ont obtenu leur congé dans le premier jour postopératoire (intervalle 1-4). Dans 20 % des procédures utilisant l'oxaliplatine, les patients ont eu une rétention urinaire postopératoire soulagée par une sonde à usage unique et dans moins de 5 % des procédures, un événement indésirable grave (grade CTCAE 3) a été rencontré (1 perforation de l'intestin grêle, 1 perforation de l'intestin grêle obstruction, 1 cholestase, 1 diarrhée) et il n'y a pas eu de mortalité.

Détection du FITC Le FITC est généralement détecté en analysant des frottis de sédiments provenant du liquide de lavage péritonéal recueillis lors d'une laparoscopie de stadification ou au cours d'une intervention chirurgicale. Comme le FITC est régulièrement étudié chez les patients atteints de cancer gastrique en particulier en Asie, l'expérience actuelle sur la détection du FITC découle d'études chez les patients atteints de cancer gastrique. Une méta-analyse récente a décrit le risque de récidive péritonéale du cancer gastrique, basée sur l'analyse du liquide de lavage péritonéal. Dans cette étude, la cytologie du lavage péritonéal a prédit la récidive péritonéale avec une sensibilité de seulement 0,45, alors que la spécificité était de 0,92-0,98. Par la détection de l'antigène carcinoembryonnaire (CEA) dans le liquide de lavage péritonéal, la sensibilité était de 0,77 et la spécificité de 0,89, alors que l'analyse de l'ARNm du CEA a élevé la sensibilité à 0,87, avec une spécificité de 0,80. Dans une revue systématique, la cytologie du lavage péritonéal a prédit la récidive péritonéale des patients atteints de cancer gastrique avec une sensibilité de 0,11-0,80 et une spécificité de 0,86-1,00. En analysant le liquide de lavage avec des immunodosages, une immunohistochimie ou une réaction en chaîne par polymérase transcriptase inverse (RT-PCR) principalement vers le CEA, la sensibilité et la spécificité variaient encore de manière significative (sensibilité 0,23-1,00, spécificité 0,81-0,98). Malgré les résultats variables, les études incluses dans cette revue systématique ont confirmé une survie globale médiane significativement réduite chez les patients atteints de FITC. Cependant, il n'y a pas de définition standard des techniques ou des seuils utilisés pour détecter le FITC - ni chez les patients atteints d'un cancer gastrique/GEJ ni chez les patients atteints d'un cancer du côlon.

Justification de l'étude Étant donné que PIPAC semble avoir un effet sur les PM visibles chez les patients atteints d'un cancer du côlon, les chercheurs émettent l'hypothèse que PIPAC peut minimiser le risque de récidive des PM chez les patients réséqués atteints d'un cancer du côlon à haut risque.

De plus, les chercheurs s'attendent à ce que PIPAC puisse éradiquer le FITC chez ces patients.

Population étudiée Les patients danois atteints d'un cancer du côlon sont des candidats éligibles selon les critères d'inclusion. Les patients seront inclus après résection et, si indiqué, chimiothérapie systémique adjuvante. Alors que l'accumulation prévue est basée sur le nombre de patients réséqués à l'hôpital universitaire d'Odense, cette étude inclura des patients à l'échelle nationale.

En 2015, 284 patients ont été réséqués en raison d'un cancer du côlon à l'hôpital universitaire d'Odense (OUH). Quatre-vingt-treize pour cent des résections étaient à visée curative (n = 264) et dix-huit pour cent avaient des tumeurs T4 (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Sur la base de ces données et selon les critères d'inclusion, 47 patients sont éligibles par an, et le recrutement attendu de 60 patients (voir ci-dessous) est de deux ans.