Quimioterapia adyuvante con aerosol intraperitoneal presurizado (PIPAC) en pacientes con cáncer de colon de alto riesgo resecados

En 2015, 3500 pacientes fueron diagnosticados con cáncer de colon en Dinamarca (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). A pesar de la cirugía curativa prevista y la quimioterapia perioperatoria en los cánceres de colon, a menudo se encuentran recaídas, y en el 18-26% de los pacientes resecados se encuentra recidiva en todas las etapas del tumor. El 86 % de las recurrencias se diagnostican dentro de los tres años posteriores a la resección y el 36 % de las recurrencias se diagnostican dentro del primer año, independientemente del estadio del tumor. La ruta de diseminación varía con los diferentes tipos de cáncer, pero un denominador común es el riesgo de metástasis peritoneales (PM). PM es el segundo sitio más común de recurrencia en pacientes con cáncer de colon y representa el 25-35% de todas las recurrencias. Los pacientes con PM, tanto en el entorno sincrónico como metacrónico, a menudo tendrán una expectativa de vida muy corta y, tradicionalmente, el tratamiento ha sido nihilista debido al estado funcional y las tasas de respuesta deficientes, y la mayoría de los pacientes con recurrencia en el peritoneo solo serán tratados con la mejor cuidados de apoyo. Durante las últimas dos décadas, se han implementado estrategias de tratamiento más agresivas, incluida la cirugía extensa (cirugía citorreductora, CRS) seguida de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC). Sin embargo, CRS y HIPEC solo se usan en pacientes seleccionados con PM limitada. Se han identificado factores de alto riesgo para la recaída con MP, y los pacientes con cánceres de colon T4 tienen un riesgo de recaída con MP metacrónico entre 12-50%, mientras que los pacientes con cáncer colorrectal con perforación intraperitoneal recaen con MP en 14-58% de los casos. El riesgo de PM metacrónica en cánceres colorrectales perforados o T4 ha sido validado y esto está ampliamente reconocido en los ensayos en curso en toda Europa, donde se investiga la HIPEC adyuvante en pacientes con tumores de colon de alto riesgo para prevenir la PM metacrónica (www.clinicaltrials.gov). NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Además del estadio del tumor, las células tumorales intraperitoneales libres (FITC) se perciben como un precursor de PM, y se espera que los pacientes con cánceres de colon perforados/T4 tengan FITC antes de la recurrencia visible con PM. Sin embargo, a pesar del impacto informado sobre el riesgo de recurrencia y los datos deficientes de supervivencia, la presencia de FITC no se investiga de forma rutinaria, y esto puede deberse a la falta de opciones de tratamiento con respecto a la erradicación de células tumorales libres. En una revisión sistemática de pacientes resecados con cáncer colorrectal en estadio I-IV, se detectó FITC en el 13,7 % durante el lavado peritoneal perioperatorio. La tasa de FITC aumentó con el aumento de la etapa T y los pacientes con FITC tenían un riesgo significativamente mayor de recurrencia tanto local como general, además de un riesgo de mortalidad significativamente mayor.

En base a la tasa de recurrencia mencionada anteriormente después de la resección de cánceres de colon de alto riesgo y las opciones de tratamiento limitadas, se necesitan nuevas estrategias de tratamiento. Un grupo de investigación alemán ha inventado un nuevo método de administración de quimioterapia intraperitoneal, en el que la quimioterapia se nebuliza dentro de la cavidad abdominal presurizada: quimioterapia en aerosol intraperitoneal presurizada (PIPAC).

PIPAC Como el suministro de sangre a la superficie peritoneal es escaso, la quimioterapia sistémica tiene un acceso limitado a la cavidad peritoneal, especialmente cuando se ha resecado el tumor primario, incluida su superficie exfoliante. Aunque la quimioterapia intraperitoneal parecería una alternativa tentadora, todavía faltan resultados convincentes. La temperatura y la presión son factores importantes durante la absorción de líquido de la cavidad peritoneal, y el uso de una presión intraperitoneal relativamente baja (2-6 mmHg) parece aumentar la entrada de líquido intraperitoneal en la pared abdominal. Los estudios han confirmado que se pueden obtener concentraciones tisulares más altas de quimioterapia aumentando la presión intraperitoneal. Después de años de extensas pruebas y el desarrollo de un nebulizador con certificación CE (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Alemania) para la infusión segura de aerosoles, un grupo de investigación alemán ha diseñado un sistema que permite la administración controlada por laparoscopia de quimioterapia en aerosol intraperitoneal presurizado (PIPAC). ). La técnica del aerosol asegura que toda la superficie peritoneal esté cubierta por la quimioterapia, y esto es relevante cuando se trata de erradicar (todas) las células tumorales intraperitoneales libres. Con el nebulizador colocado a través de un trocar estándar que apunta en dirección opuesta a los intestinos, una bomba de inyección disponible comercialmente (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Alemania) proporciona la presión necesaria para inducir una neblina de aerosol que cubre la cavidad peritoneal. Después de cinco minutos, se administra la quimioterapia y se apaga el inyector. Después de 25 minutos adicionales de difusión simple, el aerosol desaparece y el CO2 intraabdominal restante se evacua a través de un trocar estándar.

PIPAC es seguro, tanto para los pacientes como para los trabajadores de la salud, y los datos preliminares sugieren datos de supervivencia y respuesta tumoral objetivos. Sobre la base de los resultados del grupo de investigación alemán, PIPAC se ha implementado en el Hospital Universitario de Odense en un estudio de viabilidad y seguridad (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, Los Comités Científicos Éticos Regionales para el Sur de Dinamarca Proyecto-ID: S-20140211). Se ha detenido la acumulación, ya que se han incluido los 35 pacientes previstos. Hasta el momento se han realizado 130 tratamientos PIPAC y tres pacientes continúan en tratamiento. Los datos preliminares sugieren un buen perfil de seguridad, tanto en términos de seguridad del paciente como de salud ocupacional, como se demostró en el primer simposio escandinavo de PIPAC, el 20 de abril de 2017. En resumen, los análisis ambientales y biológicos no demostraron ningún riesgo de exposición a la quimioterapia para los trabajadores de la salud, los procedimientos planificados pudieron completarse en el 100 % de los pacientes y el 90 % fueron dados de alta dentro del primer día posoperatorio (rango 1-4). En el 20 % de los procedimientos con oxaliplatino, los pacientes presentaron retención urinaria posoperatoria aliviada con un catéter de un solo uso y en menos del 5 % de los procedimientos se encontró un evento adverso grave (CTCAE grado 3) (1 perforación del intestino delgado, 1 perforación del intestino delgado). obstrucción, 1 colestasis, 1 diarrea), y no hubo mortalidad.

Detección de FITC FITC generalmente se detecta mediante el análisis de frotis de sedimento del líquido de lavado peritoneal recolectado durante una laparoscopia de estadificación o durante el curso de una cirugía. Dado que FITC se investiga de forma rutinaria en pacientes con cáncer gástrico especialmente asiáticos, la experiencia actual sobre la detección de FITC surge de estudios en pacientes con cáncer gástrico. Un metanálisis reciente describió el riesgo de recurrencia peritoneal del cáncer gástrico, con base en el análisis del líquido de lavado peritoneal. En este estudio, la citología de lavado peritoneal predijo la recurrencia peritoneal con una sensibilidad de solo 0,45, mientras que la especificidad fue de 0,92-0,98. Por la detección del antígeno carcinoembrionario (CEA) en el líquido de lavado peritoneal, la sensibilidad fue de 0,77 y la especificidad de 0,89, mientras que el análisis de ARNm de CEA elevó la sensibilidad a 0,87, con una especificidad de 0,80. En una revisión sistemática, la citología de lavado peritoneal predijo la recurrencia peritoneal de pacientes con cáncer gástrico con una sensibilidad de 0,11 a 0,80 y una especificidad de 0,86 a 1,00. Al analizar el líquido de lavado con inmunoensayos, inmunohistoquímica o Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-PCR) principalmente hacia CEA, la sensibilidad y la especificidad aún variaron significativamente (sensibilidad 0.23-1.00, especificidad 0,81-0,98). A pesar de los resultados variables, los estudios incluidos en esta revisión sistemática confirmaron una mediana de supervivencia global significativamente reducida en pacientes con FITC. Sin embargo, no existe una definición estándar de las técnicas o puntos de corte utilizados para detectar FITC, ni en pacientes con cáncer gástrico/GEJ ni en pacientes con cáncer de colon.

Justificación del estudio Dado que PIPAC parece tener un efecto sobre la PM visible en pacientes con cáncer de colon, los investigadores plantean la hipótesis de que PIPAC puede minimizar el riesgo de recurrencia de PM en pacientes con cáncer de colon de alto riesgo resecado.

Además, los investigadores esperan que PIPAC pueda erradicar FITC en estos pacientes.

La población de estudio Los pacientes daneses con cáncer de colon son candidatos elegibles según los criterios de inclusión. Los pacientes serán incluidos después de la resección y, si está indicado, quimioterapia sistémica adyuvante. Si bien la acumulación esperada se basa en la cantidad de pacientes con resección en el Hospital Universitario de Odense, este estudio incluirá pacientes de todo el país.

En 2015, 284 pacientes fueron resecados por cáncer de colon en el Hospital Universitario de Odense (OUH). El noventa y tres por ciento de las resecciones fueron con intención curativa (n=264) y el dieciocho por ciento tenían tumores T4 (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Según estos datos y de acuerdo con los criterios de inclusión, 47 pacientes son candidatos elegibles por año, y la acumulación esperada de 60 pacientes (ver más abajo) es de dos años.