Adjuvanttipaineistettu intraperitoneaalinen aerosolikemoterapia (PIPAC) leikatuilla korkean riskin paksusuolensyöpäpotilailla

Vuonna 2015 3 500 potilaalla diagnosoitiin paksusuolen syöpä Tanskassa (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Huolimatta parantavasta leikkauksesta ja perioperatiivisesta kemoterapiasta paksusuolen syövissä, uusiutumista kohdataan usein, ja 18–26 prosentilla leikatuista potilaista todetaan uusiutumista kasvainvaiheessa. 86 prosenttia uusiutumisesta diagnosoidaan kolmen vuoden kuluessa resektiosta ja 36 prosenttia uusiutumisesta ensimmäisen vuoden aikana kasvaimen vaiheesta riippumatta. Levitysreitti vaihtelee eri syöpätyypeissä, mutta yhteinen nimittäjä on vatsakalvon etäpesäkkeiden (PM) riski. PM on toiseksi yleisin uusiutumiskohta paksusuolensyöpäpotilailla, ja sen osuus kaikista uusiutumisista on 25–35 %. PM-potilailla – sekä synkronisessa että metakronisessa ympäristössä – elinajanodote on usein hyvin lyhyt, ja perinteisesti hoito on ollut nihilististä huonon suorituskyvyn ja vasteprosentin vuoksi, ja useimpia potilaita, joilla on uusiutuminen vatsakalvoon, hoidetaan vain parhaalla mahdollisella tavalla. tukevaa hoitoa. Kahden viime vuosikymmenen aikana on otettu käyttöön aggressiivisempia hoitostrategioita, mukaan lukien laaja leikkaus (Cytoreduktiivinen kirurgia, CRS), jota seuraa hyperterminen intraperitoneaalinen kemoterapia (HIPEC). CRS:ää ja HIPEC:iä käytetään kuitenkin vain valituilla potilailla, joilla on rajoitettu PM. PM:n uusiutumisen riskitekijät on tunnistettu, ja T4-koolonsyöpiä sairastavilla potilailla metakroonisen PM:n uusiutumisen riski on 12-50 %, kun taas vatsaontelonsisäisesti rei'itettyä paksusuolensyöpää sairastavilla potilailla PM uusiutuu 14-58 prosentissa tapauksista. Metakroonisen PM:n riski rei'itetyissä tai T4-kolorektaalisyövissä on validoitu, ja tämä tunnustetaan laajalti käynnissä olevissa tutkimuksissa ympäri Eurooppaa, joissa adjuvantti-HIPEC-hoitoa tutkitaan potilailla, joilla on korkean riskin paksusuolen kasvaimia metakronisen PM:n estämiseksi (www.clinicaltrials.gov). NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Kasvainvaiheen lisäksi vapaita intraperitoneaalisia kasvainsoluja (FITC) pidetään PM:n esiasteina, ja on odotettavissa, että potilailla, joilla on rei'itetty/T4 paksusuolensyöpä, tulee FITC ennen näkyvää PM:n uusiutumista. Huolimatta raportoiduista vaikutuksista uusiutumisriskiin ja huonoihin eloonjäämistietoihin, FITC:n esiintymistä ei kuitenkaan tutkita rutiininomaisesti, ja tämä voi johtua vapaiden kasvainsolujen hävittämiseen liittyvien hoitovaihtoehtojen puutteesta. Systemaattisessa katsauksessa poistetuista potilaista, joilla oli vaiheen I–IV paksusuolen syöpä, 13,7 %:lla havaittiin FITC perioperatiivisen peritoneaalihuuhtelun aikana. FITC:n määrä lisääntyi T-vaiheen noustessa, ja FITC-potilailla oli merkittävästi lisääntynyt sekä paikallisen että yleisen uusiutumisen riski sekä merkittävästi lisääntynyt kuolleisuusriski.

Edellä mainitun riskialttiiden paksusuolensyöpien resektion jälkeisten uusiutumisten ja rajallisten hoitovaihtoehtojen perusteella tarvitaan uusia hoitostrategioita. Saksalainen tutkimusryhmä on keksinyt uuden intraperitoneaalisen kemoterapian annostelumenetelmän, jossa kemoterapia sumutetaan paineistettuun vatsaonteloon - Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC).

PIPAC Koska verenkierto vatsakalvon pinnalle on niukkaa, systeemisellä kemoterapialla on rajoitettu pääsy vatsaonteloon, varsinkin kun primaarinen kasvain ja sen kuoriva pinta on leikattu. Vaikka vatsaontelonsisäinen kemoterapia vaikuttaisi houkuttelevalta vaihtoehdolta, vakuuttavat tulokset puuttuvat silti. Lämpötila ja paine ovat tärkeitä tekijöitä nesteen imeytymisessä vatsaontelosta, ja suhteellisen alhaisen intraperitoneaalisen paineen (2-6 mmHg) käyttö näyttää lisäävän vatsaontelonsisäisen nesteen virtausta vatsaonteloon. Tutkimukset ovat vahvistaneet, että korkeampia kemoterapiapitoisuuksia kudoksissa voidaan saada lisäämällä intraperitoneaalista painetta. Vuosia kestäneen laajan testauksen ja CE-sertifioidun sumuttimen (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Saksa) kehittämisen jälkeen turvallista aerosoliinfuusiota varten saksalainen tutkimusryhmä on suunnitellut järjestelmän, joka mahdollistaa paineistetun intraperitoneaalisen aerosolikemoterapian (PIPAC) laparoskooppisesti ohjatun annostelun. ). Aerosolitekniikka varmistaa, että koko vatsakalvon pinta on kemoterapian peitossa, ja tämä on olennaista, kun yritetään hävittää (kaikki) vapaat vatsaontelonsisäiset kasvainsolut. Kun sumutin on sijoitettu tavallisen trokaarin läpi, joka osoittaa poispäin suolistosta, kaupallisesti saatavilla oleva injektiopumppu (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Saksa) tarjoaa tarvittavan paineen vatsaontelon peittävän aerosolisumun aikaansaamiseksi. Viiden minuutin kuluttua kemoterapia on annettu ja injektori on sammutettu. 25 lisäminuutin yksinkertaisen diffuusion jälkeen aerosoli on poissa ja jäljelle jäänyt intraabdominaalinen CO2 evakuoidaan tavallisen troakaarin läpi.

PIPAC on turvallinen sekä potilaille että terveydenhuollon työntekijöille, ja alustavien tietojen mukaan se rohkaisee objektiiviseen kasvainvasteeseen ja eloonjäämistietoihin. Saksalaisen tutkimusryhmän tulosten perusteella PIPAC on otettu käyttöön Odensen yliopistollisessa sairaalassa toteutettavuus- ja turvallisuustutkimuksessa (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, Etelä-Tanskan alueelliset tieteelliset eettiset komiteat Project-ID: S-20140211). Kertymä on pysähtynyt, koska suunnitellut 35 potilasta on otettu mukaan. PIPAC-hoitoja on tehty tähän mennessä 130 ja kolme potilasta on edelleen hoidossa. Alustavat tiedot viittaavat hyvään turvallisuusprofiiliin sekä potilasturvallisuuden että työterveysturvallisuuden kannalta, kuten The First Scandinavian PIPAC Symposium 20. huhtikuuta 2017 osoitti. Lyhyesti sanottuna ympäristö- ja biologiset analyysit osoittivat, ettei terveydenhuollon työntekijöille ollut riskiä kemoterapialle altistumisesta, suunnitellut toimenpiteet saatiin päätökseen 100 %:lla potilaista ja 90 % kotiutui ensimmäisen leikkauksen jälkeisenä päivänä (vaihteluväli 1-4). 20 %:ssa oksaliplatiinia käyttävistä toimenpiteistä potilailla oli leikkauksen jälkeinen virtsaretentio, joka helpotti kertakäyttökatetria, ja alle 5 %:ssa toimenpiteistä havaittiin vakava haittatapahtuma (CTCAE-aste 3) (1 ohutsuolen perforaatio, 1 ohutsuolen perforaatio tukos, 1 kolestaasi, 1 ripuli), eikä kuolleisuutta esiintynyt.

FITC:n havaitseminen FITC havaitaan yleensä analysoimalla vatsakalvon huuhtelunesteen sedimenttinäytteitä, jotka on kerätty vaihelaparoskopian tai leikkauksen aikana. Koska FITC:tä tutkitaan rutiininomaisesti erityisesti aasialaisilla mahasyöpäpotilailla, tämänhetkiset kokemukset FITC:n havaitsemisesta ovat peräisin mahasyöpäpotilailla tehdyistä tutkimuksista. Tuore meta-analyysi kuvasi mahasyövän vatsakalvon uusiutumisen riskiä, ​​joka perustuu vatsakalvon huuhtelunesteen analyysiin. Tässä tutkimuksessa vatsakalvon huuhtelusytologia ennusti vatsakalvon uusiutumista herkkyydellä vain 0,45, kun taas spesifisyys oli 0,92-0,98. Kun havaittiin karsinoembryonaalinen antigeeni (CEA) vatsakalvon huuhtelunesteestä, herkkyys oli 0,77 ja spesifisyys 0,89, kun taas CEA mRNA:n analyysi nosti herkkyyden arvoon 0,87 spesifisyyden ollessa 0,80. Systemaattisessa katsauksessa peritoneaalihuuhtelu sytologia ennusti mahasyöpäpotilaiden vatsakalvon uusiutumista herkkyydellä 0,11-0,80 ja spesifisyydellä 0,86-1,00. Analysoimalla huuhtelunestettä immunomäärityksillä, immunohistokemialla tai käänteistranskriptaasipolymeraasiketjureaktiolla (RT-PCR) pääasiassa CEA:n suhteen, herkkyys ja spesifisyys vaihtelivat silti merkittävästi (herkkyys 0,23-1,00, spesifisyys 0,81-0,98). Vaihtelevista tuloksista huolimatta tähän systemaattiseen katsaukseen sisältyvät tutkimukset vahvistivat merkittävästi vähentyneen mediaanin kokonaiseloonjäämisen potilailla, joilla on FITC. FITC:n havaitsemiseen käytettäville tekniikoille tai rajapisteille ei kuitenkaan ole standardimääritelmiä - ei maha-/GEJ-syöpäpotilailla eikä paksusuolensyöpäpotilailla.

Tutkimuksen perusteet Koska PIPAC näyttää vaikuttavan näkyvään PM:ään paksusuolensyöpäpotilailla, tutkijat olettavat, että PIPAC voi minimoida PM:n uusiutumisen riskin leikatuilla korkean riskin paksusuolensyöpäpotilailla.

Lisäksi tutkijat odottavat, että PIPAC voi hävittää FITC:n näiltä potilailta.

Tutkimuspopulaatio Tanskalaiset paksusuolensyöpäpotilaat ovat kelpoisia ehdokkaita mukaanottokriteerien mukaan. Potilaat otetaan mukaan resektion ja tarvittaessa adjuvanttijärjestelmän kemoterapian jälkeen. Vaikka odotettu kertyminen perustuu Odensen yliopistollisen sairaalan resektoitujen potilaiden määrään, tämä tutkimus koskee potilaita valtakunnallisesti.

Vuonna 2015 Odensen yliopistollisessa sairaalassa (OUH) leikattiin paksusuolensyövän vuoksi 284 potilasta. 93 prosentilla resektioista oli parantavaa tarkoitusta (n = 264), ja 18 prosentilla oli T4-kasvaimia (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Näiden tietojen perusteella ja mukaanottokriteerien mukaan 47 potilasta on kelvollisia ehdokkaita vuodessa, ja 60 potilaan arvioitu kertyminen (ks. alla) on kaksi vuotta.