Adjuvantní tlaková intraperitoneální aerosolová chemoterapie (PIPAC) u pacientů s resekovaným vysoce rizikovým karcinomem tlustého střeva

V roce 2015 bylo v Dánsku diagnostikováno 3 500 pacientů s rakovinou tlustého střeva (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Navzdory kurativní zamýšlené operaci a perioperační chemoterapii u karcinomů tlustého střeva se často setkáváme s relapsem a recidivu napříč stadiem tumoru lze nalézt u 18–26 % resekovaných pacientů. 86 % recidiv je diagnostikováno do tří let po resekci a 36 % recidiv je diagnostikováno během prvního roku bez ohledu na stadium nádoru. Způsob šíření se u různých typů rakoviny liší, ale společným jmenovatelem je riziko peritoneálních metastáz (PM). PM je druhým nejčastějším místem recidivy u pacientů s rakovinou tlustého střeva a tvoří 25–35 % všech recidiv. Pacienti s PM – v synchronním i metachronním uspořádání – budou mít často velmi krátkou očekávanou délku života a tradičně byla léčba nihilistická kvůli špatnému výkonnostnímu stavu a mírám odezvy a většina pacientů s recidivou do peritonea bude léčena pouze těmi nejlepšími podpůrná péče. Během posledních dvou desetiletí byly implementovány agresivnější léčebné strategie, včetně rozsáhlého chirurgického zákroku (cytoreduktivní chirurgie, CRS) následovaného hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC). CRS a HIPEC se však používají pouze u vybraných pacientů s omezenou PM. Byly identifikovány vysoké rizikové faktory pro relaps s PM a pacienti s T4 karcinomy tlustého střeva mají riziko relapsu s metachronním PM mezi 12-50 %, zatímco pacienti s intraperitoneálně perforovaným kolorektálním karcinomem mají relaps s PM ve 14-58 % případů. Riziko metachronního PM u perforovaných nebo T4 kolorektálních karcinomů bylo ověřeno a toto je široce uznáváno v probíhajících studiích po celé Evropě, kde se adjuvantní HIPEC zkoumá u pacientů s vysoce rizikovými nádory tlustého střeva k prevenci metachronního PM (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Kromě stadia nádoru jsou volné intraperitoneální nádorové buňky (FITC) vnímány jako prekurzor PM a očekává se, že pacienti s perforovaným/T4 karcinomem tlustého střeva budou mít FITC před viditelnou recidivou PM. Navzdory uváděnému dopadu na riziko recidivy a špatným údajům o přežití se však přítomnost FITC rutinně nezkoumá, což může být způsobeno nedostatkem léčebných možností týkajících se eradikace volných nádorových buněk. V systematickém přehledu resekovaných pacientů s kolorektálním karcinomem stadia I-IV bylo u 13,7 % zjištěno FITC během peroperační peritoneální laváže. Míra FITC se zvyšovala se zvyšujícím se T-stadiem a pacienti s FITC měli významně zvýšené riziko lokální i celkové recidivy plus významně zvýšené riziko mortality.

Vzhledem k výše uvedené míře recidiv po resekci vysoce rizikových karcinomů tlustého střeva a omezeným možnostem léčby jsou zapotřebí nové léčebné strategie. Německá výzkumná skupina vynalezla novou intraperitoneální metodu podávání chemoterapie, kde je chemoterapie rozprašována v tlakové dutině břišní – tlaková intraperitoneální aerosolová chemoterapie (PIPAC).

PIPAC Protože krevní zásobení peritoneálního povrchu je omezené, systémová chemoterapie má omezený přístup do peritoneální dutiny, zvláště když byl primární nádor včetně jeho exfoliačního povrchu resekován. I když se intraperitoneální chemoterapie zdá jako lákavá alternativa, přesvědčivé výsledky stále chybí. Teplota a tlak jsou důležitými faktory při absorpci tekutiny z peritoneální dutiny a použití relativně nízkého intraperitoneálního tlaku (2-6 mmHg) zřejmě zvyšuje přítok intraperitoneální tekutiny do břišní stěny. Studie potvrdily, že vyšší tkáňové koncentrace chemoterapie lze dosáhnout zvýšením intraperitoneálního tlaku. Po letech rozsáhlého testování a vývoji nebulizéru s certifikací CE (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Německo) pro bezpečnou aerosolovou infuzi navrhla německá výzkumná skupina systém, který umožňuje laparoskopicky řízenou aplikaci tlakové intraperitoneální aerosolové chemoterapie (PIPAC). ). Aerosolová technika zajišťuje, že celý peritoneální povrch je pokryt chemoterapií, a to je důležité při pokusu o eradikaci (všech) volných intraperitoneálních nádorových buněk. S nebulizérem umístěným přes standardní trokar směřující pryč od střev poskytuje komerčně dostupná injekční pumpa (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Německo) potřebný tlak k vyvolání aerosolové mlhy pokrývající peritoneální dutinu. Po pěti minutách je chemoterapie aplikována a injektor se vypne. Po dalších 25 minutách jednoduché difúze je aerosol pryč a zbývající intraabdominální CO2 je evakuován standardním trokarem.

PIPAC je bezpečný jak pro pacienty, tak pro zdravotnické pracovníky a předběžné údaje naznačují povzbudivou objektivní odpověď nádoru a údaje o přežití. Na základě výsledků německé výzkumné skupiny byl PIPAC implementován v Odense University Hospital ve studii proveditelnosti a bezpečnosti (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, Regionální vědecké etické komise pro jižní Dánsko ID projektu: S-20140211). Časové rozlišení se zastavilo, protože bylo zahrnuto plánovaných 35 pacientů. Dosud bylo provedeno 130 ošetření PIPAC a tři pacienti se stále léčí. Předběžné údaje naznačují dobrý bezpečnostní profil, a to jak z hlediska bezpečnosti pacientů, tak bezpečnosti zdraví při práci, jak bylo prokázáno na The First Scandinavian PIPAC Symposium, 20. dubna 2017. Stručně řečeno, environmentální a biologické analýzy neprokázaly žádné riziko expozice zdravotnickým pracovníkům chemoterapií, plánované výkony bylo možné dokončit u 100 % pacientů a 90 % bylo propuštěno během prvního pooperačního dne (rozmezí 1-4). U 20 % výkonů s použitím oxaliplatiny měli pacienti pooperační retenci moči zmírněnou jednorázovým katetrem a u méně než 5 % výkonů se vyskytla závažná nežádoucí příhoda (CTCAE stupeň 3) (1 perforace tenkého střeva, 1 tenké střevo obstrukce, 1 cholestáza, 1 průjem) a nedošlo k žádné mortalitě.

Detekce FITC FITC se obvykle detekuje analýzou stěrů sedimentu z tekutiny peritoneální laváže odebrané během stagingové laparoskopie nebo v průběhu operace. Vzhledem k tomu, že FITC je rutinně vyšetřován u zejména asijských pacientů s rakovinou žaludku, současné zkušenosti s detekcí FITC vycházejí ze studií u pacientů s rakovinou žaludku. Nedávná metaanalýza popsala riziko peritoneální recidivy karcinomu žaludku na základě analýzy tekutiny z peritoneální laváže. V této studii cytologie peritoneální laváže predikovala peritoneální recidivu se senzitivitou pouze 0,45, zatímco specificita byla 0,92-0,98. Detekcí karcinoembryonálního antigenu (CEA) v tekutině peritoneální laváže byla senzitivita 0,77 a specificita 0,89, zatímco analýza CEA mRNA zvýšila citlivost na 0,87 se specificitou 0,80. V systematickém přehledu cytologie peritoneální laváže predikovala peritoneální recidivu pacientů s karcinomem žaludku se senzitivitou 0,11–0,80 a specificitou 0,86–1,00. Při analýze výplachové tekutiny pomocí imunotestů, imunohistochemie nebo reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) hlavně vůči CEA se senzitivita a specificita stále výrazně lišila (senzitivita 0,23-1,00, specificita 0,81-0,98). Navzdory proměnlivým výsledkům potvrdily zahrnuté studie tohoto systematického přehledu významně snížený medián celkového přežití u pacientů s FITC. Neexistuje však žádná standardní definice technik nebo hraničních bodů používaných k detekci FITC – ani u pacientů s rakovinou žaludku/GEJ ani u pacientů s rakovinou tlustého střeva.

Odůvodnění studie Protože se zdá, že PIPAC má vliv na viditelné PM u pacientů s rakovinou tlustého střeva, vědci předpokládají, že PIPAC může minimalizovat riziko recidivy PM u resekovaných vysoce rizikových pacientů s rakovinou tlustého střeva.

Kromě toho vyšetřovatelé očekávají, že PIPAC může u těchto pacientů vymýtit FITC.

Studijní populace Dánští pacienti s rakovinou tlustého střeva jsou způsobilými kandidáty podle kritérií pro zařazení. Pacienti budou zařazeni po resekci a v případě indikace adjuvantní systémové chemoterapii. Zatímco očekávaný přírůstek je založen na počtu resekovaných pacientů v Odense University Hospital, tato studie bude zahrnovat pacienty z celé země.

V roce 2015 bylo v Odense University Hospital (OUH) resekováno 284 pacientů kvůli rakovině tlustého střeva. Devadesát tři procent resekcí bylo s kurativním záměrem (n=264) a 18 procent mělo nádory T4 (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Na základě těchto údajů a podle kritérií pro zařazení je vhodným kandidátem 47 pacientů ročně a očekávaný přírůstek 60 pacientů (viz níže) je dva roky.