Adjuváns nyomás alatti intraperitoneális aeroszolos kemoterápia (PIPAC) reszekált, nagy kockázatú vastagbélrákos betegeknél

2015-ben 3500 betegnél diagnosztizáltak vastagbélrákot Dániában (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). A vastagbélrákban a gyógyító szándékú műtét és a perioperatív kemoterápia ellenére gyakran fordul elő relapszus, és a resectált betegek 18-26%-ánál a daganatos stádiumon átívelő recidíva fordul elő. A recidívák 86%-át a reszekciót követő három éven belül diagnosztizálják, a kiújulások 36%-át pedig az első évben diagnosztizálják, függetlenül a daganat stádiumától. A terjedés módja a ráktípusonként eltérő, de közös nevező a peritoneális metasztázisok (PM) kockázata. A PM a második leggyakoribb kiújulási hely a vastagbélrákos betegeknél, és az összes kiújulás 25-35%-át teszi ki. A PM-ben szenvedő betegek - mind szinkron, mind metakron környezetben - gyakran nagyon rövid várható élettartammal rendelkeznek, és hagyományosan a kezelés nihilista volt a rossz teljesítőképesség és a válaszarány miatt, és a legtöbb olyan beteget, akiknél a peritoneum kiújul, csak a legjobb kezeléssel lehet kezelni. támogató gondoskodás. Az elmúlt két évtizedben agresszívebb kezelési stratégiákat alkalmaztak, beleértve a kiterjedt műtétet (Cytoreduktív műtét, CRS), majd a hipertermiás intraperitoneális kemoterápiát (HIPEC). A CRS-t és a HIPEC-et azonban csak korlátozott PM-ben szenvedő betegeknél alkalmazzák. A PM relapszusának magas kockázati tényezőit azonosították, és a T4 vastagbélrákban szenvedő betegeknél 12-50% között van a metakron PM relapszusa, míg az intraperitoneálisan perforált vastagbélrákos betegeknél az esetek 14-58%-ában jelentkezik a PM. A metakron PM kockázatát perforált vagy T4 vastagbélrákban validálták, és ezt széles körben elismerik az Európa-szerte folyamatban lévő vizsgálatokban, ahol az adjuváns HIPEC-et vizsgálják magas kockázatú vastagbéldaganatban szenvedő betegeknél a metakron PM megelőzésére (www.clinicaltrials.gov). NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

A tumorstádiumon kívül a szabad intraperitoneális tumorsejteket (FITC) a PM prekurzorának tekintik, és várható, hogy a perforált/T4 vastagbélrákos betegek FITC-je a PM látható kiújulása előtt lesz. A kiújulás kockázatára gyakorolt ​​hatás és a rossz túlélési adatok ellenére azonban a FITC jelenlétét nem vizsgálják rutinszerűen, és ennek oka lehet a szabad tumorsejtek kiirtására vonatkozó kezelési lehetőségek hiánya. Az I-IV. stádiumú vastagbélrákban szenvedő, kimetszett betegek szisztematikus áttekintése során 13,7%-uknál észleltek FITC-t a perioperatív peritoneális mosás során. A FITC aránya a T-stádium növekedésével nőtt, és a FITC-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan megnőtt a lokális és az általános kiújulás kockázata, valamint jelentősen megnőtt a halálozási kockázat.

A magas kockázatú vastagbéldaganatok reszekcióját követő recidívák fent említett aránya és a korlátozott kezelési lehetőségek alapján új kezelési stratégiákra van szükség. Egy német kutatócsoport feltalált egy új intraperitoneális kemoterápiás bejuttatási módszert, ahol a kemoterápiát a nyomás alatti hasüregben porlasztják - Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC).

PIPAC Mivel a peritoneális felszín vérellátása szűkös, a szisztémás kemoterápia korlátozott hozzáféréssel rendelkezik a peritoneális üreghez, különösen akkor, ha az elsődleges daganatot, beleértve annak hámló felszínét is, resektálták. Bár az intraperitoneális kemoterápia csábító alternatívának tűnik, a meggyőző eredmények még mindig hiányoznak. A hőmérséklet és a nyomás fontos tényezők a folyadék peritoneális üregből történő felszívódása során, és a viszonylag alacsony intraperitoneális nyomás (2-6 Hgmm) alkalmazása fokozni látszik az intraperitoneális folyadék hasfalba való beáramlását. A vizsgálatok megerősítették, hogy a kemoterápia magasabb szöveti koncentrációja érhető el az intraperitoneális nyomás növelésével. Évekig tartó kiterjedt tesztelés és egy CE-tanúsítvánnyal rendelkező porlasztó (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Németország) kifejlesztése után a biztonságos aeroszolos infúzió érdekében egy német kutatócsoport olyan rendszert tervezett, amely lehetővé teszi a nyomás alatti intraperitoneális aeroszolos kemoterápia (PIPAC) laparoszkópiával ellenőrzött adagolását. ). Az aeroszolos technika biztosítja, hogy a teljes peritoneális felületet lefedje a kemoterápia, és ez akkor releváns, amikor az összes szabad intraperitoneális tumorsejtet kiirtják. Ha a porlasztót egy szabványos trokáron keresztül helyezik el a belektől távolabbra, egy kereskedelemben kapható injekciós pumpa (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Németország) biztosítja a szükséges nyomást a peritoneális üreget borító aeroszolköd előidézéséhez. Öt perc elteltével a kemoterápia beadásra került, és az injektort kikapcsolták. További 25 perces egyszerű diffúzió után az aeroszol eltűnik, és a maradék intraabdominális CO2-t standard trokáron keresztül evakuálják.

A PIPAC biztonságos mind a betegek, mind az egészségügyi dolgozók számára, és az előzetes adatok arra utalnak, hogy objektív tumorválaszra és túlélési adatokra van szükségük. A német kutatócsoport eredményei alapján a PIPAC-ot az Odense Egyetemi Kórházban egy megvalósíthatósági és biztonsági tanulmányban vezették be (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, Dél-Dánia Regionális Tudományos Etikai Bizottságai Projektazonosító: S-20140211). A halmozódás leállt, mivel a tervezett 35 beteg bekerült. Eddig 130 PIPAC-kezelést végeztek, három beteget még kezelnek. Az előzetes adatok jó biztonsági profilt sugallnak, mind a betegbiztonság, mind a foglalkozás-egészségügyi biztonság tekintetében, amint azt a 2017. április 20-i The First Scandinavian PIPAC Symposium demonstrálta. Röviden, a környezeti és biológiai elemzések nem mutatták ki a kemoterápiás expozíció kockázatát az egészségügyi dolgozók számára, a tervezett beavatkozások a betegek 100%-ánál elvégezhetőek voltak, és 90%-uk az első posztoperatív napon belül elbocsátott (1-4 tartomány). Az oxaliplatinnal végzett eljárások 20%-ában a betegek posztoperatív vizeletretencióját egyszeri katéterrel enyhítették, és az eljárások kevesebb mint 5%-ában fordult elő súlyos nemkívánatos esemény (CTCAE 3. fokozat) (1 vékonybél-perforáció, 1 vékonybél). obstrukció, 1 epepangás, 1 hasmenés), és nem volt halálozás.

A FITC kimutatása Az FITC-t általában a stádiumos laparoszkópia vagy a műtét során gyűjtött peritoneális mosófolyadék üledékkeneteinek elemzésével mutatják ki. Mivel a FITC-t rutinszerűen vizsgálják különösen ázsiai gyomorrákos betegeken, a FITC kimutatásának jelenlegi tapasztalatai gyomorrákos betegeken végzett vizsgálatokból származnak. Egy közelmúltban végzett metaanalízis a gyomorrák peritoneális kiújulásának kockázatát írta le, a peritoneális mosófolyadék elemzése alapján. Ebben a vizsgálatban a peritoneális lavage citológia csak 0,45 érzékenységgel jelezte előre a peritoneális recidívát, míg a specificitás 0,92-0,98 volt. A carcinoembrionális antigén (CEA) kimutatásával a peritoneális mosófolyadékban az érzékenység 0,77, a specificitás 0,89, míg a CEA mRNS elemzése 0,87-re emelte az érzékenységet, 0,80-as specificitás mellett. Egy szisztematikus áttekintésben a peritoneális mosó-citológia 0,11-0,80 érzékenységgel és 0,86-1,00 specificitással jelezte előre a gyomorrákos betegek peritoneális kiújulását. A mosófolyadékot immunoassay-vel, immunhisztokémiával vagy reverz transzkriptáz polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) főleg CEA-ra elemezve a szenzitivitás és specificitás továbbra is szignifikánsan változott (érzékenység 0,23-1,00, specificitás 0,81-0,98). A változó eredmények ellenére ennek a szisztematikus áttekintésnek a mellékelt tanulmányai megerősítették, hogy a FITC-ben szenvedő betegek átlagos túlélése jelentősen csökkent. A FITC kimutatására használt technikáknak vagy határpontoknak azonban nincs szabványos meghatározása – sem gyomor-/GEJ-rákos betegeknél, sem vastagbélrákos betegeknél.

A vizsgálat indoklása Mivel úgy tűnik, hogy a PIPAC hatással van a látható PM-re vastagbélrákos betegekben, a kutatók azt feltételezik, hogy a PIPAC minimálisra csökkentheti a PM kiújulásának kockázatát reszekált, nagy kockázatú vastagbélrákos betegekben.

Ezenkívül a kutatók arra számítanak, hogy a PIPAC képes felszámolni a FITC-t ezekben a betegekben.

Vizsgálati populáció A vastagbélrákos dán betegek a felvételi kritériumok alapján alkalmas jelöltek. A betegeket reszekció és, ha indokolt, adjuváns szisztémás kemoterápia után vonják be. Míg a várható elhatárolás az Odense Egyetemi Kórházban reszekált betegek számán alapul, ez a tanulmány országszerte kiterjed majd a betegekre.

2015-ben 284 beteget reszekáltak vastagbélrák miatt az Odense Egyetemi Kórházban (OUH). A reszekciók 93 százaléka volt gyógyító szándékkal (n=264), és 18 százalékuk volt T4 daganatos (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Ezen adatok alapján és a beválasztási kritériumok szerint évente 47 beteg számít alkalmas jelöltnek, a 60 beteg várható elhatárolása (lásd alább) két év.