切除された高リスク結腸癌患者における補助加圧腹腔内エアロゾル化学療法（PIPAC）

2015 年、デンマークでは 3500 人の患者が結腸がんと診断されました (DCCG Årsrapport 2015、www.dccg.dk)。 結腸癌の治癒を目的とした手術および周術期化学療法にもかかわらず、再発がしばしば発生し、切除された患者の 18 ～ 26% で再発が見られます。 再発の 86% は切除後 3 年以内に診断され、再発の 36% は腫瘍の病期に関係なく、最初の 1 年以内に診断されます。 播種の経路はがんの種類によって異なりますが、共通点は腹膜転移 (PM) のリスクです。 PM は結腸癌患者の再発部位として 2 番目に多く、全再発の 25 ～ 35% を占めています。 PM の患者は、同時性および異時性の両方の設定で、平均余命が非常に短いことが多く、伝統的に、パフォーマンスステータスと反応率が低いため、治療は虚無的であり、腹膜に再発したほとんどの患者は最善の方法でのみ治療されます。サポーティブケア。 過去 20 年間、広範な手術 (細胞縮小手術、CRS) とそれに続く温熱腹腔内化学療法 (HIPEC) を含む、より積極的な治療戦略が実施されてきました。 ただし、CRS と HIPEC は、限られた PM の選択された患者にのみ使用されます。 PM による再発の危険因子が高いことが特定されており、T4 結腸がんの患者は異時性 PM による再発のリスクが 12 ～ 50% であるのに対し、腹腔内に穿孔された結腸直腸がんの患者は 14 ～ 58% の症例で PM を伴う再発のリスクがあります。 穿孔または T4 結腸直腸癌における異時性 PM のリスクは検証されており、これはヨーロッパで進行中の試験で広く認識されており、異時性 PM を予防するためにリスクの高い結腸腫瘍の患者で補助 HIPEC が調査されています (www.clinicaltrials.gov NCT02231086、NCT02965248、NCT02614534、NCT02974556、NCT01226394)。

腫瘍の病期に加えて、遊離腹腔内腫瘍細胞 (FITC) は PM の前駆体として認識されており、穿孔/T4 結腸癌の患者は、PM による目に見える再発の前に FITC を有すると予想されます。 しかし、再発リスクへの影響が報告されており、生存データが乏しいにもかかわらず、FITC の存在は定期的に調査されておらず、遊離腫瘍細胞の根絶に関する治療選択肢がないことが原因である可能性があります。 ステージ I ～ IV の結腸直腸癌の切除患者のシステマティック レビューでは、13.7% で周術期の腹腔洗浄中に FITC が検出されました。 FITC の発生率は T ステージの上昇とともに増加し、FITC 患者は局所再発と全体再発のリスクが大幅に増加し、さらに死亡リスクも大幅に増加しました。

上記の高リスク結腸癌の切除後の再発率と限られた治療選択肢に基づいて、新しい治療戦略が必要です。 ドイツの研究グループは、加圧された腹腔内で化学療法が噴霧される新しい腹腔内化学療法送達方法を発明しました - 加圧腹腔内エアロゾル化学療法 (PIPAC)。

PIPAC 腹膜表面への血液供給が不足しているため、特に剥離面を含む原発腫瘍が切除された場合、全身化学療法では腹腔へのアクセスが制限されます。 腹腔内化学療法は魅力的な選択肢のように思えますが、説得力のある結果はまだ得られていません。 温度と圧力は、腹腔から液体を吸収する際の重要な要素であり、比較的低い腹腔内圧 (2 ～ 6 mmHg) を使用すると、腹壁への腹腔内液体の流入が増加するようです。 研究により、腹腔内圧を高めることによって、より高い組織濃度の化学療法が得られる可能性があることが確認されています。 何年にもわたる広範なテストと、安全なエアロゾル注入のための CE 認定ネブライザー (CapnoPen、Capnomed、Villingendorf、ドイツ) の開発の後、ドイツの研究グループは、加圧腹腔内エアロゾル化学療法 (PIPAC) の腹腔鏡検査制御送達を可能にするシステムを設計しました。 ）。 エアロゾル技術により、腹膜表面全体が化学療法で覆われることが保証されます。これは、腹腔内の遊離腫瘍細胞 (すべて) を根絶しようとする場合に関連します。 ネブライザーを腸から離れた標準的なトロカールを通して配置すると、市販の注入ポンプ (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector、Bayer HealthCare、レバークーゼン、ドイツ) は、腹腔を覆うエアロゾル ミストを誘発するために必要な圧力を提供します。 5 分後、化学療法剤が投与され、インジェクターがオフになります。 さらに 25 分間の簡単な拡散の後、エアロゾルはなくなり、残りの腹腔内 CO2 は標準的なトロカールを通して排出されます。

PIPAC は、患者と医療従事者の両方にとって安全であり、予備データは、客観的な腫瘍反応と生存データを奨励することを示唆しています。 ドイツの研究グループの結果に基づいて、PIPAC は実現可能性と安全性の研究でオーデンセ大学病院で実施されました (www.clinicaltrial.gov NCT02320448、デンマーク南部の地域科学倫理委員会プロジェクト ID: S-20140211)。 予定されていた 35 人の患者が含まれたため、発生は停止しました。 これまでに 130 件の PIPAC 治療が行われ、3 人の患者がまだ治療中です。 2017 年 4 月 20 日の第 1 回スカンジナビア PIPAC シンポジウムで実証されたように、予備データは、患者の安全と労働衛生の安全の両方の観点から、良好な安全性プロファイルを示唆しています。 手短に言えば、環境分析と生物学的分析により、医療従事者が化学療法にさらされるリスクはなく、計画された手順は患者の 100% で完了することができ、90% は術後 1 日目 (範囲 1-4) 以内に退院したことが示されました。 オキサリプラチンを使用した処置の 20% で、患者は使い捨てカテーテルによって術後の尿閉が軽減され、処置の 5% 未満で深刻な有害事象 (CTCAE グレード 3) が発生しました (小腸穿孔 1 回、小腸穿孔 1 回)。閉塞、1 胆汁うっ滞、1 下痢)、および死亡はありませんでした。

FITC の検出 FITC は、通常、ステージング腹腔鏡検査中または手術中に採取された腹腔洗浄液からの堆積物の塗抹標本を分析することによって検出されます。 FITC は、特にアジアの胃がん患者で日常的に調査されているため、FITC の検出に関する現在の経験は、胃がん患者の研究から生じています。 最近のメタアナリシスでは、腹腔洗浄液の分析に基づいて、胃がんの腹膜再発のリスクが説明されました。 この研究では、腹腔洗浄細胞診は腹膜再発をわずか 0.45 の感度で予測しましたが、特異度は 0.92 ～ 0.98 でした。 腹腔洗浄液中の癌胎児性抗原 (CEA) の検出によると、感度は 0.77、特異度は 0.89 でしたが、CEA mRNA の分析では感度が 0.87 に上昇し、特異度は 0.80 でした。 システマティック レビューでは、腹腔洗浄細胞診により、感度 0.11 ～ 0.80、特異度 0.86 ～ 1.00 で胃がん患者の腹膜再発が予測されました。 主に CEA に対するイムノアッセイ、免疫組織化学または逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) を使用して洗浄液を分析することにより、感度と特異性は依然として大幅に変化しました (感度 0.23-1.00、 特異性 0.81-0.98)。 さまざまな結果にもかかわらず、このシステマティック レビューに含まれる研究では、FITC 患者の全生存期間の中央値が大幅に減少することが確認されました。 しかし、FITC を検出するために使用される技術またはカットオフ ポイントの標準的な定義はありません。胃/GEJ 癌患者でも結腸癌患者でもありません。

研究の根拠 PIPAC は結腸癌患者の目に見える PM に影響を与えるように思われるため、研究者らは、PIPAC が切除された高リスク結腸癌患者の PM 再発のリスクを最小限に抑えることができるという仮説を立てています。

さらに、研究者は、PIPAC がこれらの患者の FITC を根絶できると期待しています。

研究集団 結腸癌を有するデンマーク人患者は、選択基準に従って適格な候補者である。 患者は切除後に含まれ、必要に応じて補助全身化学療法が行われます。 予想される発生率はオーデンセ大学病院で切除された患者数に基づいていますが、この研究には全国の患者が含まれます。

2015 年には、オーデンセ大学病院 (OUH) で 284 人の患者が結腸癌のために切除されました。 切除の 93% は治癒を目的としたもので (n=264)、18% は T4 腫瘍でした (DCCG Årsrapport 2015、www.dccg.dk)。 これらのデータに基づいて、包含基準に従って、年間 47 人の患者が適格な候補であり、60 人の患者の予想される発生 (以下を参照) は 2 年間です。