Adjuvant trycksatt intraperitoneal aerosolkemoterapi (PIPAC) hos resekerade högriskpatienter med tjocktarmscancer

Under 2015 fick 3500 patienter diagnosen tjocktarmscancer i Danmark (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Trots kurativ avsedd operation och perioperativ kemoterapi vid tjocktarmscancer, påträffas ofta återfall, och återfall i tumörstadiet återfinns hos 18-26 % av de resekerade patienterna. 86 procent av recidiverna diagnostiseras inom tre år efter resektion och 36% av recidiverna diagnostiseras inom det första året oavsett tumörstadium. Spridningsvägen varierar med olika cancertyper, men en gemensam nämnare är risken för peritoneala metastaser (PM). PM är det näst vanligaste stället för återfall hos patienter med tjocktarmscancer och står för 25-35 % av alla återfall. Patienter med PM - både i den synkrona och metakrona miljön - kommer ofta att ha en mycket kort förväntad livslängd och traditionellt har behandlingen varit nihilistisk på grund av dålig prestationsstatus och svarsfrekvens, och de flesta patienter med återfall i bukhinnan kommer endast att behandlas med bästa stödjande vård. Under de senaste två decennierna har mer aggressiva behandlingsstrategier implementerats, inklusive omfattande kirurgi (Cytoreduktiv kirurgi, CRS) följt av hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC). CRS och HIPEC används dock endast på utvalda patienter med begränsad PM. Höga riskfaktorer för återfall med PM har identifierats, och patienter med T4 koloncancer har en risk för återfall med metakron PM mellan 12-50%, medan patienter med intraperitonealt perforerad kolorektal cancer återfaller med PM i 14-58% av fallen. Risken för metakron PM i perforerad eller T4 kolorektal cancer har validerats och detta är allmänt erkänt i de pågående försöken runt om i Europa, där adjuvans HIPEC undersöks hos patienter med högrisk tjocktarmstumörer för att förhindra metakron PM (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Förutom tumörstadiet uppfattas fria intraperitoneala tumörceller (FITC) som en föregångare till PM, och det förväntas att patienter med perforerad/T4 tjocktarmscancer kommer att ha FITC innan synligt återfall med PM. Trots den rapporterade påverkan på risken för återfall och dåliga överlevnadsdata undersöks dock inte förekomsten av FITC rutinmässigt, och detta kan bero på bristen på behandlingsalternativ när det gäller utrotning av fria tumörceller. I en systematisk genomgång av resekerade patienter med stadium I-IV kolorektal cancer, hade 13,7 % FITC upptäckt under perioperativ peritonealsköljning. Frekvensen av FITC ökade med ökande T-stadium och patienterna med FITC hade en signifikant ökad risk för både lokalt och totalt återfall, plus en signifikant ökad dödlighetsrisk.

Baserat på den ovan nämnda frekvensen av återfall efter resektion av högrisk tjocktarmscancer och de begränsade behandlingsmöjligheterna, behövs nya behandlingsstrategier. En tysk forskargrupp har uppfunnit en ny intraperitoneal kemoterapitillförselmetod, där kemoterapin nebuliseras i den trycksatta bukhålan - Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC).

PIPAC Eftersom blodtillförseln till bukhinneytan är knapp, har systemisk kemoterapi begränsad tillgång till bukhålan, särskilt när den primära tumören inklusive dess exfolierande yta har resekerats. Även om intraperitoneal kemoterapi verkar vara ett frestande alternativ, saknas fortfarande övertygande resultat. Temperatur och tryck är viktiga faktorer under absorption av vätska från bukhålan, och användningen av ett relativt lågt intraperitonealt tryck (2-6 mmHg) verkar öka inflödet av intraperitoneal vätska in i bukväggen. Studier har bekräftat att högre vävnadskoncentrationer av kemoterapi kan erhållas genom att öka det intraperitoneala trycket. Efter år av omfattande tester och utvecklingen av en CE-certifierad nebulisator (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Tyskland) för säker aerosolinfusion, har en tysk forskargrupp designat ett system som möjliggör en laparoskopikontrollerad leverans av trycksatt intraperitoneal aerosolkemoterapi (PIPAC) ). Aerosoltekniken säkerställer att hela peritoneala ytan täcks av kemoterapi, och detta är relevant när man försöker utrota (alla) fria intraperitoneala tumörceller. Med nebulisatorn placerad genom en standardtrokar pekande bort från tarmarna, tillhandahåller en kommersiellt tillgänglig injektionspump (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Tyskland) det nödvändiga trycket för att inducera en aerosoldimma som täcker bukhålan. Efter fem minuter har kemoterapin levererats och injektorn stängs av. Efter ytterligare 25 minuter av enkel diffusion är aerosolen borta och den återstående intraabdominala CO2 evakueras genom en vanlig trokar.

PIPAC är säkert, både för patienter och vårdpersonal, och preliminära data tyder på att uppmuntra objektivt tumörsvar och överlevnadsdata. Baserat på resultaten från den tyska forskargruppen har PIPAC implementerats vid Odense Universitetssjukhus i en genomförbarhets- och säkerhetsstudie (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, Regionala vetenskapsetiska kommittéer för Syddanmark Projekt-ID: S-20140211). Tillväxten har upphört, eftersom de planerade 35 patienterna har inkluderats. Hittills har 130 PIPAC-behandlingar utförts och tre patienter är fortfarande i behandling. Preliminära data tyder på en bra säkerhetsprofil, både när det gäller patientsäkerhet och arbetsmiljösäkerhet, vilket visades på The First Scandinavian PIPAC Symposium, 20 april 2017. I korthet visade miljö- och biologiska analyser ingen risk för kemoterapiexponering för vårdpersonalen, de planerade procedurerna kunde slutföras hos 100 % av patienterna och 90 % skrevs ut inom den första postoperativa dagen (intervall 1-4). I 20 % av ingreppen med oxaliplatin hade patienterna postoperativ urinretention lindrad av en engångskateter och i mindre än 5 % av ingreppen påträffades en allvarlig biverkning (CTCAE grad 3) (1 tunntarmsperforering, 1 tunntarm obstruktion, 1 kolestas, 1 diarré) och det fanns ingen dödlighet.

Detektering av FITC FITC detekteras vanligtvis genom att analysera utstryk av sediment från den peritoneala sköljvätskan som samlats upp under en stadielaparoskopi eller under operationsförloppet. Eftersom FITC rutinmässigt undersöks i särskilt asiatiska magcancerpatienter, kommer den nuvarande erfarenheten av upptäckt av FITC från studier på magcancerpatienter. En färsk metaanalys beskrev risken för peritoneal recidiv av magcancer, baserat på analys av peritoneal sköljvätska. I denna studie förutspådde peritoneal lavage-cytologi peritoneal recidiv med en sensitivitet på endast 0,45, medan specificiteten var 0,92-0,98. Genom detektering av karcinoembryonalt antigen (CEA) i peritonealsköljvätskan var sensitiviteten 0,77 och specificiteten 0,89, medan analysen av CEA-mRNA höjde sensitiviteten till 0,87, med en specificitet på 0,80. I en systematisk översikt förutspådde peritonealsköljningscytologi peritoneal recidiv hos patienter med magcancer med en sensitivitet på 0,11-0,80 och en specificitet på 0,86-1,00. Genom att analysera sköljvätskan med immunanalyser, immunhistokemi eller omvänd transkriptaspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) främst mot CEA, varierade känsligheten och specificiteten fortfarande avsevärt (sensitivitet 0,23-1,00, specificitet 0,81-0,98). Trots de varierande resultaten bekräftade de inkluderade studierna i denna systematiska översikt en signifikant reducerad medianöverlevnad hos patienter med FITC. Det finns dock ingen standarddefinition av de tekniker eller cut off-punkter som används för att upptäcka FITC - varken hos mag-/GEJ-cancerpatienter eller hos tjocktarmscancerpatienter.

Studiemotiv Eftersom PIPAC verkar ha en effekt på synligt PM i tjocktarmscancerpatienter, antar forskarna att PIPAC kan minimera risken för PM-recidiv hos resekerade högriskpatienter med tjocktarmscancer.

Vidare förväntar sig utredarna att PIPAC kan utrota FITC hos dessa patienter.

Studiepopulation Danska patienter med tjocktarmscancer är kvalificerade kandidater enligt inklusionskriterierna. Patienterna kommer att inkluderas efter resektion och, om indicerat, adjuvant systemisk kemoterapi. Även om den förväntade ackumuleringen baseras på antalet resekerade patienter vid Odense Universitetssjukhus, kommer denna studie att omfatta patienter över hela landet.

Under 2015 resekerades 284 patienter på grund av tjocktarmscancer vid Odense Universitetssjukhus (OUH). Nittiotre procent av resektionerna var med kurativ avsikt (n=264), och arton procent hade T4-tumörer (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Baserat på dessa data och enligt inklusionskriterierna är 47 patienter kvalificerade kandidater per år, och den förväntade ackumuleringen av 60 patienter (se nedan) är två år.