Chemioterapia adiuvante con aerosol intraperitoneale pressurizzato (PIPAC) in pazienti con carcinoma del colon resecato ad alto rischio

Nel 2015, a 3500 pazienti è stato diagnosticato un cancro al colon in Danimarca (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Nonostante la chirurgia mirata alla cura e la chemioterapia perioperatoria nei tumori del colon, si riscontra spesso una recidiva e la recidiva attraverso lo stadio del tumore si riscontra nel 18-26% dei pazienti resecati. L'86% delle recidive viene diagnosticato entro tre anni dalla resezione e il 36% delle recidive viene diagnosticato entro il primo anno indipendentemente dallo stadio del tumore. La via di disseminazione varia a seconda dei diversi tipi di cancro, ma un comune denominatore è il rischio di metastasi peritoneali (PM). Il PM è la seconda sede più comune di recidiva nei pazienti con cancro del colon e rappresenta il 25-35% di tutte le recidive. I pazienti con PM - sia nel contesto sincrono che metacrono - avranno spesso un'aspettativa di vita molto breve e, tradizionalmente, il trattamento è stato nichilista a causa dello scarso performance status e dei tassi di risposta, e la maggior parte dei pazienti con recidiva al peritoneo sarà trattata solo con la migliore terapia di supporto. Negli ultimi due decenni sono state implementate strategie di trattamento più aggressive, compresa la chirurgia estensiva (chirurgia citoriduttiva, CRS) seguita dalla chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC). Tuttavia, CRS e HIPEC sono utilizzati solo in pazienti selezionati con PM limitato. Sono stati identificati fattori ad alto rischio di recidiva con PM e i pazienti con tumori del colon T4 hanno un rischio di recidiva con PM metacrono tra il 12-50%, mentre i pazienti con tumori del colon-retto con perforazione intraperitoneale recidivano con PM nel 14-58% dei casi. Il rischio di PM metacrono nei tumori del colon-retto perforati o T4 è stato convalidato e questo è ampiamente riconosciuto negli studi in corso in Europa, dove l'HIPEC adiuvante è in fase di studio in pazienti con tumori del colon ad alto rischio per prevenire il PM metacrono (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Oltre allo stadio del tumore, le cellule tumorali intraperitoneali libere (FITC) sono percepite come un precursore del PM e si prevede che i pazienti con tumori del colon perforati/T4 avranno FITC prima della recidiva visibile del PM. Tuttavia, nonostante l'impatto riportato sul rischio di recidiva e gli scarsi dati sulla sopravvivenza, la presenza di FITC non viene studiata di routine e ciò potrebbe essere dovuto alla mancanza di opzioni terapeutiche riguardanti l'eradicazione delle cellule tumorali libere. In una revisione sistematica di pazienti resecati con carcinoma del colon-retto in stadio I-IV, il 13,7% presentava FITC rilevato durante il lavaggio peritoneale perioperatorio. Il tasso di FITC aumentava con l'aumentare dello stadio T e i pazienti con FITC avevano un rischio significativamente aumentato di recidiva sia locale che globale, oltre a un rischio di mortalità significativamente aumentato.

Sulla base del suddetto tasso di recidive dopo la resezione dei tumori del colon ad alto rischio e delle limitate opzioni terapeutiche, sono necessarie nuove strategie terapeutiche. Un gruppo di ricerca tedesco ha inventato un nuovo metodo di somministrazione della chemioterapia intraperitoneale, in cui la chemioterapia viene nebulizzata all'interno della cavità addominale pressurizzata: la chemioterapia con aerosol intraperitoneale pressurizzato (PIPAC).

PIPAC Poiché l'afflusso di sangue alla superficie peritoneale è scarso, la chemioterapia sistemica ha un accesso limitato alla cavità peritoneale, specialmente quando il tumore primario, compresa la sua superficie esfoliante, è stato resecato. Anche se la chemioterapia intraperitoneale sembrerebbe un'alternativa allettante, mancano ancora risultati convincenti. La temperatura e la pressione sono fattori importanti durante l'assorbimento di fluido dalla cavità peritoneale e l'uso di una pressione intraperitoneale relativamente bassa (2-6 mmHg) sembra aumentare l'afflusso di fluido intraperitoneale nella parete addominale. Gli studi hanno confermato che è possibile ottenere concentrazioni tissutali più elevate di chemioterapia aumentando la pressione intraperitoneale. Dopo anni di test approfonditi e lo sviluppo di un nebulizzatore certificato CE (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Germania) per l'infusione sicura di aerosol, un gruppo di ricerca tedesco ha progettato un sistema che consente una somministrazione controllata laparoscopia di chemioterapia con aerosol intraperitoneale pressurizzato (PIPAC ). La tecnica dell'aerosol garantisce che l'intera superficie peritoneale sia coperta dalla chemioterapia, e questo è rilevante quando si cerca di eradicare (tutte) le cellule tumorali intraperitoneali libere. Con il nebulizzatore posizionato attraverso un trocar standard rivolto lontano dall'intestino, una pompa di iniezione disponibile in commercio (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Germania) fornisce la pressione necessaria per indurre una nebbia di aerosol che copre la cavità peritoneale. Dopo cinque minuti, la chemioterapia è stata erogata e l'iniettore è spento. Dopo altri 25 minuti di semplice diffusione, l'aerosol scompare e la restante CO2 intraaddominale viene evacuata attraverso un trocar standard.

PIPAC è sicuro, sia per i pazienti che per gli operatori sanitari, e i dati preliminari suggeriscono di incoraggiare una risposta obiettiva del tumore e dati sulla sopravvivenza. Sulla base dei risultati del gruppo di ricerca tedesco, PIPAC è stato implementato presso l'Odense University Hospital in uno studio di fattibilità e sicurezza (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, I comitati etici scientifici regionali per la Danimarca meridionale Project-ID: S-20140211). L'accantonamento è stato interrotto, poiché i 35 pazienti previsti sono stati inclusi. Finora sono stati eseguiti 130 trattamenti PIPAC e tre pazienti sono ancora in trattamento. I dati preliminari suggeriscono un buon profilo di sicurezza, sia in termini di sicurezza del paziente che di salute sul lavoro, come dimostrato durante il primo simposio PIPAC scandinavo, 20 aprile 2017. In sintesi, le analisi ambientali e biologiche non hanno dimostrato alcun rischio di esposizione alla chemioterapia per gli operatori sanitari, le procedure pianificate sono state completate nel 100% dei pazienti e il 90% è stato dimesso entro la prima giornata postoperatoria (range 1-4). Nel 20% delle procedure che utilizzavano oxaliplatino, i pazienti presentavano ritenzione urinaria postoperatoria alleviata da un catetere monouso e in meno del 5% delle procedure si è verificato un evento avverso grave (grado 3 CTCAE) (1 perforazione dell'intestino tenue, 1 ostruzione, 1 colestasi, 1 diarrea) e non si è verificata mortalità.

Rilevamento di FITC Il FITC viene solitamente rilevato analizzando strisci di sedimento dal fluido di lavaggio peritoneale raccolto durante una laparoscopia di stadiazione o durante il corso dell'intervento chirurgico. Poiché il FITC viene regolarmente studiato in pazienti con cancro gastrico soprattutto asiatici, l'attuale esperienza sulla rilevazione del FITC deriva da studi su pazienti con cancro gastrico. Una recente meta-analisi ha descritto il rischio di recidiva peritoneale del cancro gastrico, sulla base dell'analisi del fluido di lavaggio peritoneale. In questo studio, la citologia del lavaggio peritoneale ha predetto la recidiva peritoneale con una sensibilità di solo 0,45, mentre la specificità era 0,92-0,98. Mediante la rilevazione dell'antigene carcinoembrionale (CEA) nel liquido di lavaggio peritoneale, la sensibilità era 0,77 e la specificità 0,89, mentre l'analisi dell'mRNA del CEA aumentava la sensibilità a 0,87, con una specificità di 0,80. In una revisione sistematica, la citologia del lavaggio peritoneale ha predetto la recidiva peritoneale dei pazienti con cancro gastrico con una sensibilità di 0,11-0,80 e una specificità di 0,86-1,00. Analizzando il fluido di lavaggio con immunodosaggi, immunoistochimica o reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) principalmente verso CEA, la sensibilità e la specificità variavano ancora significativamente (sensibilità 0,23-1,00, specificità 0,81-0,98). Nonostante i risultati variabili, gli studi inclusi in questa revisione sistematica hanno confermato una sopravvivenza globale mediana significativamente ridotta nei pazienti con FITC. Tuttavia, non esiste una definizione standard delle tecniche o dei punti di interruzione utilizzati per rilevare FITC, né nei pazienti con carcinoma gastrico/GEJ né nei pazienti con carcinoma del colon.

Razionale dello studio Poiché il PIPAC sembra avere un effetto sul PM visibile nei pazienti con cancro del colon, i ricercatori ipotizzano che il PIPAC possa ridurre al minimo il rischio di recidiva del PM nei pazienti con cancro del colon ad alto rischio resecati.

Inoltre, i ricercatori si aspettano che PIPAC possa eradicare FITC in questi pazienti.

Popolazione in studio I pazienti danesi con cancro del colon sono candidati eleggibili in base ai criteri di inclusione. I pazienti saranno inclusi dopo resezione e, se indicato, chemioterapia sistemica adiuvante. Sebbene l'accantonamento previsto si basi sul numero di pazienti resecati presso l'Odense University Hospital, questo studio includerà pazienti a livello nazionale.

Nel 2015, 284 pazienti sono stati resecati a causa di cancro al colon presso l'Odense University Hospital (OUH). Il 93% delle resezioni era con intento curativo (n=264) e il 18% aveva tumori T4 (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Sulla base di questi dati e in base ai criteri di inclusione, 47 pazienti sono candidati eleggibili all'anno e l'accantonamento previsto di 60 pazienti (vedi sotto) è di due anni.