Адъювантная внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) у резецированных пациентов с раком толстой кишки высокого риска

В 2015 г. у 3500 пациентов в Дании был диагностирован рак толстой кишки (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Несмотря на целенаправленную лечебную хирургию и периоперационную химиотерапию при раке толстой кишки, часто встречаются рецидивы, а через стадию опухоли рецидивы обнаруживаются у 18-26% резецированных больных. 86% рецидивов диагностируются в течение трех лет после резекции, а 36% рецидивов диагностируются в течение первого года независимо от стадии опухоли. Пути распространения различаются в зависимости от типа рака, но общим знаменателем является риск перитонеальных метастазов (ПМ). ПМ является вторым наиболее частым местом рецидива у больных раком толстой кишки и составляет 25-35% всех рецидивов. Пациенты с ПМ - как в синхронном, так и в метахронном состоянии - часто имеют очень короткую ожидаемую продолжительность жизни, и традиционно лечение было нигилистическим из-за плохого состояния здоровья и частоты ответа, и большинство пациентов с рецидивом на брюшину лечатся только наилучшими методами. поддерживающая терапия. В течение последних двух десятилетий применялись более агрессивные стратегии лечения, в том числе обширная хирургия (циторедуктивная хирургия, CRS) с последующей гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC). Однако CRS и HIPEC используются только у отдельных пациентов с ограниченным количеством ПМ. Выявлены факторы высокого риска рецидива ПМ, и у пациентов с раком толстой кишки Т4 риск рецидива метахронного ПМ составляет 12-50%, в то время как у пациентов с внутрибрюшинно перфоративным колоректальным раком рецидив ПМ встречается в 14-58% случаев. Риск метахронного ПМ при перфоративном раке или колоректальном раке T4 был подтвержден, и это широко признается в продолжающихся испытаниях по всей Европе, где исследуется адъювантная HIPEC у пациентов с опухолями толстой кишки с высоким риском для предотвращения метахронного ПМ (www.clinicaltrials.gov). NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Помимо опухолевой стадии, свободные внутрибрюшинные опухолевые клетки (FITC) воспринимаются как предшественник PM, и ожидается, что у пациентов с перфоративным раком толстой кишки/T4 будет FITC до видимого рецидива PM. Однако, несмотря на сообщения о влиянии на риск рецидива и плохие данные о выживаемости, наличие FITC обычно не исследуется, и это может быть связано с отсутствием вариантов лечения, касающихся эрадикации свободных опухолевых клеток. В систематическом обзоре резецированных пациентов с колоректальным раком I-IV стадии у 13,7% FITC был обнаружен во время периоперационного перитонеального лаважа. Частота FITC увеличивалась с увеличением Т-стадии, и у пациентов с FITC был значительно повышен риск как местного, так и общего рецидива, а также значительно повышенный риск смертности.

Основываясь на вышеупомянутой частоте рецидивов после резекции рака толстой кишки с высоким риском и ограниченных возможностях лечения, необходимы новые стратегии лечения. Немецкая исследовательская группа изобрела новый метод внутрибрюшинной химиотерапии, при котором химиотерапия распыляется внутри брюшной полости под давлением - внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC).

PIPAC Поскольку кровоснабжение поверхности брюшины недостаточно, системная химиотерапия имеет ограниченный доступ в брюшную полость, особенно после резекции первичной опухоли, включая ее эксфолиирующую поверхность. Несмотря на то, что внутрибрюшинная химиотерапия может показаться заманчивой альтернативой, убедительных результатов все еще нет. Температура и давление являются важными факторами при абсорбции жидкости из брюшной полости, и использование относительно низкого внутрибрюшинного давления (2-6 мм рт. ст.), по-видимому, увеличивает приток внутрибрюшинной жидкости к брюшной стенке. Исследования подтвердили, что более высокие концентрации химиотерапии в тканях могут быть получены за счет повышения внутрибрюшинного давления. После многих лет обширных испытаний и разработки сертифицированного CE небулайзера (CapnoPen, Capnomed, Филлингендорф, Германия) для безопасной инфузии аэрозоля, немецкая исследовательская группа разработала систему, которая позволяет проводить внутрибрюшинную аэрозольную химиотерапию под давлением под контролем лапароскопии (PIPAC). ). Аэрозольный метод гарантирует, что вся поверхность брюшины будет покрыта химиотерапией, и это актуально при попытке уничтожить (все) свободные внутрибрюшинные опухолевые клетки. При расположении небулайзера через стандартный троакар, направленный в сторону от кишечника, доступный в продаже насос для инъекций (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Леверкузен, Германия) обеспечивает необходимое давление для индуцирования аэрозольного тумана, покрывающего брюшную полость. Через пять минут химиотерапия доставлена, и инъектор выключен. После дополнительных 25 минут простой диффузии аэрозоль исчезает, а оставшийся интраабдоминальный CO2 удаляется через стандартный троакар.

PIPAC безопасен как для пациентов, так и для медицинских работников, и предварительные данные свидетельствуют об объективном ответе опухоли и данных о выживаемости. Основываясь на результатах немецкой исследовательской группы, PIPAC был внедрен в университетской больнице Оденсе в рамках исследования осуществимости и безопасности (www.clinicaltrial.gov). NCT02320448, Региональные комитеты по научной этике Южной Дании, ID проекта: S-20140211). Начисление остановлено, так как были включены запланированные 35 пациентов. На сегодняшний день было проведено 130 процедур PIPAC, и трое пациентов все еще находятся на лечении. Предварительные данные свидетельствуют о хорошем профиле безопасности, как с точки зрения безопасности пациентов, так и с точки зрения охраны труда, что было продемонстрировано на Первом скандинавском симпозиуме PIPAC 20 апреля 2017 года. Вкратце, экологический и биологический анализы продемонстрировали отсутствие риска воздействия химиотерапии на медицинских работников, запланированные процедуры могли быть выполнены у 100% пациентов, и 90% были выписаны в течение первых послеоперационных дней (диапазон 1-4). В 20 % процедур с использованием оксалиплатина у пациентов наблюдалась послеоперационная задержка мочи, купированная с помощью одноразового катетера, и менее чем в 5 % процедур возникали серьезные нежелательные явления (3-я степень по CTCAE) (1 перфорация тонкой кишки, 1 перфорация тонкой кишки). обструкция, 1 холестаз, 1 диарея), летальности не было.

Обнаружение FITC FITC обычно выявляют при анализе мазков осадка перитонеального лаважа, собранных во время стадирующей лапароскопии или в ходе хирургического вмешательства. Поскольку FITC обычно исследуют у азиатских пациентов с раком желудка, текущий опыт обнаружения FITC основан на исследованиях у пациентов с раком желудка. В недавнем метаанализе описан риск перитонеального рецидива рака желудка, основанный на анализе жидкости перитонеального лаважа. В этом исследовании цитология перитонеального лаважа предсказывала перитонеальный рецидив с чувствительностью всего 0,45, тогда как специфичность составляла 0,92-0,98. При обнаружении карциноэмбрионального антигена (СЕА) в жидкости перитонеального лаважа чувствительность составила 0,77, а специфичность 0,89, тогда как анализ мРНК СЕА повысил чувствительность до 0,87 при специфичности 0,80. В систематическом обзоре цитология перитонеального лаважа предсказывала перитонеальный рецидив у пациентов с раком желудка с чувствительностью 0,11–0,80 и специфичностью 0,86–1,00. При анализе лаважной жидкости с помощью иммуноанализа, иммуногистохимии или полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) в основном в отношении СЕА чувствительность и специфичность по-прежнему значительно различались (чувствительность 0,23–1,00, специфичность 0,81-0,98). Несмотря на различные результаты, исследования, включенные в этот систематический обзор, подтвердили значительно сниженную медиану общей выживаемости у пациентов с FITC. Однако не существует стандартного определения методов или точек отсечения, используемых для обнаружения FITC, ни у пациентов с раком желудка/GEJ, ни у пациентов с раком толстой кишки.

Обоснование исследования Поскольку PIPAC, по-видимому, влияет на видимые ТЧ у пациентов с раком толстой кишки, исследователи предполагают, что PIPAC может минимизировать риск рецидива ТЧ у резецированных пациентов с раком толстой кишки высокого риска.

Кроме того, исследователи ожидают, что PIPAC может элиминировать FITC у этих пациентов.

Исследуемая популяция Датские пациенты с раком толстой кишки являются подходящими кандидатами в соответствии с критериями включения. Пациенты будут включены после резекции и, при наличии показаний, адъювантной системной химиотерапии. Хотя ожидаемое начисление основано на количестве резецированных пациентов в университетской больнице Оденсе, это исследование будет включать пациентов по всей стране.

В 2015 году в университетской больнице Оденсе (OUH) 284 пациента подверглись резекции по поводу рака толстой кишки. Девяносто три процента резекций были выполнены с лечебной целью (n = 264), а в восемнадцати процентах были опухоли Т4 (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). На основании этих данных и в соответствии с критериями включения 47 пациентов являются подходящими кандидатами в год, а ожидаемый прирост 60 пациентов (см. ниже) составляет два года.