Adjuverende tryksat intraperitoneal aerosol kemoterapi (PIPAC) hos resekerede højrisiko tyktarmskræftpatienter

I 2015 blev 3500 patienter diagnosticeret med tyktarmskræft i Danmark (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). På trods af kurativ tilsigtet kirurgi og perioperativ kemoterapi ved tyktarmskræft, støder man ofte på tilbagefald, og på tværs af tumorstadiet ses recidiv hos 18-26 % af de resekerede patienter. 86 procent af recidiverne diagnosticeres inden for tre år efter resektion, og 36% af recidiverne diagnosticeres inden for det første år uanset tumorstadiet. Udbredelsesvejen varierer med forskellige kræfttyper, men en fællesnævner er risikoen for peritoneale metastaser (PM). PM er det næsthyppigste sted for recidiv hos tyktarmskræftpatienter og tegner sig for 25-35 % af alle recidiv. Patienter med PM - både i den synkrone og metakrone setting - vil ofte have en meget kort forventet levetid og traditionelt har behandlingen været nihilistisk på grund af dårlig præstationsstatus og responsrater, og de fleste patienter med recidiv til bughinden vil kun blive behandlet med bedste støttende pleje. I løbet af de sidste to årtier er mere aggressive behandlingsstrategier blevet implementeret, herunder omfattende kirurgi (Cytoreduktiv kirurgi, CRS) efterfulgt af hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC). CRS og HIPEC anvendes dog kun til udvalgte patienter med begrænset PM. Der er identificeret høje risikofaktorer for tilbagefald med PM, og patienter med T4 tyktarmskræft har en risiko for tilbagefald med metakron PM mellem 12-50%, mens patienter med intraperitonealt perforeret tyktarmskræft får tilbagefald med PM i 14-58% af tilfældene. Risikoen for metakron PM i perforeret eller T4 kolorektal cancer er blevet valideret, og dette er bredt anerkendt i de igangværende forsøg rundt om i Europa, hvor adjuverende HIPEC bliver undersøgt hos patienter med højrisiko colontumorer for at forhindre metakron PM (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Ud over tumorstadiet opfattes frie intraperitoneale tumorceller (FITC) som en forløber for PM, og det forventes, at patienter med perforeret/T4 coloncancer vil have FITC før synligt tilbagefald med PM. Men på trods af den rapporterede indvirkning på risikoen for tilbagefald og dårlige overlevelsesdata, undersøges tilstedeværelsen af ​​FITC ikke rutinemæssigt, og dette kan skyldes manglen på behandlingsmuligheder vedrørende udryddelse af frie tumorceller. I en systematisk gennemgang af resekterede patienter med stadium I-IV kolorektal cancer havde 13,7 % FITC påvist under perioperativ peritoneal lavage. Hyppigheden af ​​FITC steg med stigende T-stadium, og patienterne med FITC havde en signifikant øget risiko for både lokalt og generelt recidiv plus en signifikant øget dødelighedsrisiko.

Baseret på den ovennævnte forekomst af recidiv efter resektion af højrisiko tyktarmskræft og de begrænsede behandlingsmuligheder, er der behov for nye behandlingsstrategier. En tysk forskergruppe har opfundet en ny intraperitoneal kemoterapi-leveringsmetode, hvor kemoterapien forstøves i den tryksatte bughule - Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC).

PIPAC Da blodtilførslen til den peritoneale overflade er knap, har systemisk kemoterapi begrænset adgang til peritonealhulen, især når den primære tumor inklusive dens eksfolierende overflade er blevet resekeret. Selvom intraperitoneal kemoterapi virker som et fristende alternativ, mangler der stadig overbevisende resultater. Temperatur og tryk er vigtige faktorer under absorption af væske fra peritonealhulen, og brugen af ​​et relativt lavt intraperitonealt tryk (2-6 mmHg) ser ud til at øge tilstrømningen af ​​intraperitoneal væske ind i bugvæggen. Undersøgelser har bekræftet, at højere vævskoncentrationer af kemoterapi kan opnås ved at øge det intraperitoneale tryk. Efter mange års omfattende testning og udviklingen af ​​en CE-certificeret forstøver (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Tyskland) til sikker aerosolinfusion, har en tysk forskergruppe designet et system, der muliggør en laparoskopi-styret levering af tryksat intraperitoneal aerosol-kemoterapi (PIPAC) ). Aerosolteknikken sikrer, at hele den peritoneale overflade er dækket af kemoterapi, og det er relevant, når man forsøger at udrydde (alle) frie intraperitoneale tumorceller. Med forstøveren placeret gennem en standardtrokar, der peger væk fra tarmene, giver en kommercielt tilgængelig injektionspumpe (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Tyskland) det nødvendige tryk til at inducere en aerosoltåge, der dækker peritonealhulen. Efter fem minutter er kemoterapien afgivet, og injektoren slukkes. Efter yderligere 25 minutters simpel diffusion er aerosolen væk, og den resterende intraabdominale CO2 evakueres gennem en standard trokar.

PIPAC er sikkert, både for patienter og sundhedspersonale, og foreløbige data tyder på at opmuntre objektiv tumorrespons og overlevelsesdata. Baseret på resultaterne fra den tyske forskergruppe er PIPAC blevet implementeret på Odense Universitetshospital i en feasibility- og sikkerhedsundersøgelse (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, De Regionale Videnskabsetiske Komitéer for Syddanmark Projekt-ID: S-20140211). Optjeningen er stoppet, da de planlagte 35 patienter er medtaget. Der er indtil videre udført 130 PIPAC-behandlinger, og tre patienter er stadig i behandling. Foreløbige data tyder på en god sikkerhedsprofil, både med hensyn til patientsikkerhed og arbejdsmiljøsikkerhed, som demonstreret på The First Scandinavian PIPAC Symposium, 20. april 2017. Kort sagt viste miljø- og biologiske analyser ingen risiko for kemoterapieksponering for sundhedspersonalet, de planlagte procedurer kunne gennemføres hos 100 % af patienterne, og 90 % blev udskrevet inden for den første postoperative dag (interval 1-4). I 20 % af procedurerne med oxaliplatin fik patienterne postoperativ urinretention lindret af et kateter til engangsbrug, og i mindre end 5 % af procedurerne blev der set en alvorlig bivirkning (CTCAE grad 3) (1 tyndtarmsperforation, 1 tyndtarm obstruktion, 1 kolestase, 1 diarré), og der var ingen dødelighed.

Påvisning af FITC FITC påvises sædvanligvis ved at analysere udstrygninger af sediment fra den peritoneale lavagevæske, der er opsamlet under en stadielaparoskopi eller i løbet af operationen. Da FITC rutinemæssigt undersøges hos især asiatiske mavekræftpatienter, udspringer den nuværende erfaring med påvisning af FITC fra undersøgelser af mavekræftpatienter. En nyere meta-analyse beskrev risikoen for peritoneal recidiv af gastrisk cancer, baseret på analyse af peritoneal lavagevæske. I denne undersøgelse forudsagde peritoneal lavagecytologi peritoneal recidiv med en sensitivitet på kun 0,45, mens specificiteten var 0,92-0,98. Ved påvisning af carcinoembryonalt antigen (CEA) i den peritoneale lavagevæske var sensitiviteten 0,77 og specificiteten 0,89, hvorimod analysen af ​​CEA mRNA hævede sensitiviteten til 0,87 med en specificitet på 0,80. I en systematisk gennemgang forudsagde peritoneal lavagecytologi peritoneal recidiv af gastriske cancerpatienter med en sensitivitet på 0,11-0,80 og en specificitet på 0,86-1,00. Ved at analysere skyllevæsken med immunoassays, immunhistokemi eller omvendt transkriptasepolymerasekædereaktion (RT-PCR) hovedsageligt mod CEA, varierede sensitiviteten og specificiteten stadig betydeligt (sensitivitet 0,23-1,00, specificitet 0,81-0,98). På trods af de variable resultater bekræftede de inkluderede undersøgelser af dette systematiske review en signifikant reduceret median samlet overlevelse hos patienter med FITC. Der er dog ingen standard definition af de teknikker eller afskæringspunkter, der bruges til at påvise FITC – hverken hos mave/GEJ cancerpatienter eller hos tyktarmskræftpatienter.

Undersøgelsens begrundelse Da PIPAC ser ud til at have en effekt på synlig PM i tyktarmskræftpatienter, antager efterforskerne, at PIPAC kan minimere risikoen for PM-tilbagefald hos resekerede højrisiko tyktarmskræftpatienter.

Endvidere forventer efterforskerne, at PIPAC kan udrydde FITC hos disse patienter.

Undersøgelsespopulation Danske patienter med tyktarmskræft er egnede kandidater i henhold til inklusionskriterierne. Patienterne vil blive inkluderet efter resektion og, hvis indiceret, adjuverende systemisk kemoterapi. Mens forventet optjening er baseret på antallet af resekerede patienter på Odense Universitetshospital, vil denne undersøgelse omfatte patienter på landsplan.

I 2015 blev 284 patienter resekeret på grund af tyktarmskræft på Odense Universitetshospital (OUH). 93 procent af resektionerne var med kurativ hensigt (n=264), og atten procent havde T4-tumorer (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Baseret på disse data og i henhold til inklusionskriterierne er 47 patienter kvalificerede kandidater om året, og den forventede optjening på 60 patienter (se nedenfor) er to år.