Adjuvante intra-peritoneale aerosolchemotherapie (PIPAC) bij gereseceerde hoogrisico-darmkankerpatiënten

In 2015 werd in Denemarken bij 3500 patiënten darmkanker vastgesteld (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Ondanks curatief beoogde chirurgie en peri-operatieve chemotherapie bij colonkankers, wordt terugval vaak aangetroffen, en in het hele tumorstadium wordt recidief gevonden bij 18-26% van de gereseceerde patiënten. Zesentachtig procent van de recidieven wordt binnen drie jaar na resectie gediagnosticeerd en 36% van de recidieven wordt binnen het eerste jaar gediagnosticeerd, ongeacht het tumorstadium. De verspreidingsroute varieert per kankertype, maar een gemene deler is het risico op peritoneale metastasen (PM). PM is de tweede meest voorkomende plaats van recidief bij patiënten met darmkanker en is verantwoordelijk voor 25-35% van alle recidieven. Patiënten met PM - zowel in de synchrone als in de metachrone setting - zullen vaak een zeer korte levensverwachting hebben en van oudsher is de behandeling nihilistisch vanwege de slechte prestatiestatus en responspercentages, en de meeste patiënten met een recidief van het peritoneum zullen alleen worden behandeld met de beste ondersteunende zorg. Gedurende de laatste twee decennia zijn agressievere behandelstrategieën geïmplementeerd, waaronder uitgebreide chirurgie (cytoreductieve chirurgie, CRS) gevolgd door hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC). CRS en HIPEC worden echter alleen gebruikt bij geselecteerde patiënten met beperkte PM. Er zijn hoge risicofactoren voor terugval met PM geïdentificeerd, en patiënten met T4-darmkanker hebben een risico op terugval met metachrone PM tussen 12-50%, terwijl patiënten met intraperitoneaal geperforeerde colorectale kankers terugvallen met PM in 14-58% van de gevallen. Het risico op metachrone PM bij geperforeerde of T4-darmkanker is gevalideerd en dit wordt algemeen erkend in de lopende onderzoeken in heel Europa, waar adjuvante HIPEC wordt onderzocht bij patiënten met risicovolle colontumoren om metachrone PM te voorkomen (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Naast het tumorstadium worden vrije intraperitoneale tumorcellen (FITC) gezien als een voorloper van PM, en de verwachting is dat patiënten met geperforeerde/T4-darmkanker FITC zullen hebben voordat PM zichtbaar terugkeert. Ondanks de gerapporteerde impact op het risico op recidief en slechte overlevingsgegevens, wordt de aanwezigheid van FITC echter niet routinematig onderzocht, en dit kan te wijten zijn aan het gebrek aan behandelingsopties met betrekking tot de uitroeiing van vrije tumorcellen. In een systematische review van gereseceerde patiënten met stadium I-IV colorectaalkanker werd bij 13,7% FITC gedetecteerd tijdens perioperatieve peritoneale lavage. Het percentage FITC nam toe met toenemend T-stadium en de patiënten met FITC hadden een significant verhoogd risico op zowel lokaal als algemeen recidief, plus een significant verhoogd mortaliteitsrisico.

Op basis van het bovengenoemde recidiefpercentage na resectie van hoogrisico-darmkanker en de beperkte behandelingsmogelijkheden zijn nieuwe behandelstrategieën nodig. Een Duitse onderzoeksgroep heeft een nieuwe intraperitoneale toedieningsmethode voor chemotherapie uitgevonden, waarbij de chemotherapie wordt verneveld in de onder druk staande buikholte - Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC).

PIPAC Omdat bloedtoevoer naar het peritoneale oppervlak schaars is, heeft systemische chemotherapie een beperkte toegang tot de peritoneale holte, vooral wanneer de primaire tumor inclusief het exfoliërende oppervlak is weggesneden. Ook al lijkt intraperitoneale chemotherapie een verleidelijk alternatief, overtuigende resultaten ontbreken nog. Temperatuur en druk zijn belangrijke factoren tijdens de absorptie van vocht uit de peritoneale holte, en het gebruik van een relatief lage intraperitoneale druk (2-6 mmHg) lijkt de instroom van intraperitoneaal vocht in de buikwand te vergroten. Studies hebben bevestigd dat hogere weefselconcentraties van chemotherapie kunnen worden verkregen door de intraperitoneale druk te verhogen. Na jaren van uitgebreid testen en de ontwikkeling van een CE-gecertificeerde vernevelaar (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Duitsland) voor veilige aërosolinfusie, heeft een Duitse onderzoeksgroep een systeem ontworpen dat een laparoscopie-gecontroleerde toediening van Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) mogelijk maakt. ). De aerosoltechniek zorgt ervoor dat het gehele peritoneale oppervlak wordt bedekt door chemotherapie, en dit is relevant bij het proberen om (alle) vrije intraperitoneale tumorcellen uit te roeien. Met de vernevelaar gepositioneerd door een standaard trocart weg van de darmen gericht, zorgt een in de handel verkrijgbare injectiepomp (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Duitsland) voor de nodige druk om een ​​aërosolmist op te wekken die de peritoneale holte bedekt. Na vijf minuten is de chemotherapie toegediend en wordt de injector uitgeschakeld. Na nog eens 25 minuten eenvoudige diffusie is de aerosol verdwenen en wordt de resterende intra-abdominale CO2 geëvacueerd via een standaard trocart.

PIPAC is veilig, zowel voor patiënten als voor gezondheidswerkers, en voorlopige gegevens suggereren dat objectieve tumorrespons en overlevingsgegevens worden aangemoedigd. Op basis van de resultaten van de Duitse onderzoeksgroep is PIPAC geïmplementeerd in het Universitair Ziekenhuis van Odense in een haalbaarheids- en veiligheidsstudie (www.clinicaltrial.gov). NCT02320448, de regionale wetenschappelijke ethische commissies voor Zuid-Denemarken Project-ID: S-20140211). De opbouw is gestopt, aangezien de geplande 35 patiënten zijn opgenomen. Er zijn tot nu toe 130 PIPAC-behandelingen uitgevoerd en drie patiënten zijn nog in behandeling. Voorlopige gegevens wijzen op een goed veiligheidsprofiel, zowel wat betreft patiëntveiligheid als veiligheid op het werk, zoals aangetoond op het eerste Scandinavische PIPAC-symposium, 20 april 2017. Kortom, omgevings- en biologische analyses toonden geen risico op blootstelling aan chemotherapie aan voor de gezondheidswerkers, de geplande procedures konden bij 100% van de patiënten worden voltooid en 90% werd binnen de eerste postoperatieve dag ontslagen (bereik 1-4). Bij 20% van de procedures waarbij oxaliplatine werd gebruikt, hadden de patiënten postoperatieve urineretentie die werd verlicht door een katheter voor eenmalig gebruik en bij minder dan 5% van de procedures deed zich een ernstige bijwerking (CTCAE-graad 3) voor (1 dunnedarmperforatie, 1 dunnedarmperforatie). obstructie, 1 cholestase, 1 diarree), en er was geen sterfte.

Detectie van FITC FITC wordt meestal gedetecteerd door het analyseren van uitstrijkjes van sediment van de peritoneale lavagevloeistof die is verzameld tijdens een laparoscopie of tijdens een operatie. Aangezien FITC routinematig wordt onderzocht bij met name Aziatische maagkankerpatiënten, komt de huidige ervaring met de detectie van FITC voort uit studies bij maagkankerpatiënten. Een recente meta-analyse beschreef het risico op peritoneale recidief van maagkanker, gebaseerd op analyse van peritoneale lavagevloeistof. In deze studie voorspelde peritoneale lavagecytologie peritoneaal recidief met een sensitiviteit van slechts 0,45, terwijl de specificiteit 0,92-0,98 was. Door de detectie van carcino-embryonaal antigeen (CEA) in de peritoneale lavagevloeistof was de sensitiviteit 0,77 en de specificiteit 0,89, terwijl de analyse van CEA-mRNA de sensitiviteit verhoogde tot 0,87, met een specificiteit van 0,80. In een systematische review voorspelde peritoneale lavagecytologie peritoneaal recidief van maagkankerpatiënten met een sensitiviteit van 0,11-0,80 en een specificiteit van 0,86-1,00. Door analyse van de lavagevloeistof met immunoassays, immunohistochemie of Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) voornamelijk richting CEA, varieerden de sensitiviteit en specificiteit toch significant (sensitiviteit 0.23-1.00, specificiteit 0,81-0,98). Ondanks de wisselende resultaten, bevestigden de opgenomen onderzoeken van deze systematische review een significant verminderde mediane totale overleving bij patiënten met FITC. Er is echter geen standaarddefinitie van de technieken of afkappunten die worden gebruikt om FITC te detecteren - noch bij patiënten met maag-/GEJ-kanker, noch bij patiënten met darmkanker.

Redenen voor de studie Aangezien PIPAC een effect lijkt te hebben op zichtbare PM bij patiënten met darmkanker, veronderstellen de onderzoekers dat PIPAC het risico op terugkeer van PM bij gereseceerde hoogrisicopatiënten met darmkanker kan minimaliseren.

Bovendien verwachten de onderzoekers dat PIPAC FITC bij deze patiënten kan uitroeien.

Studiepopulatie Deense patiënten met darmkanker komen in aanmerking volgens de inclusiecriteria. De patiënten worden geïncludeerd na resectie en, indien geïndiceerd, adjuvante systemische chemotherapie. Hoewel de verwachte toename is gebaseerd op het aantal gereseceerde patiënten in het Odense Universitair Ziekenhuis, zal deze studie landelijke patiënten omvatten.

In 2015 werden 284 patiënten gereseceerd vanwege darmkanker in het Universitair Ziekenhuis van Odense (OUH). Drieënnegentig procent van de resecties was met curatieve intentie (n=264) en achttien procent had T4-tumoren (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Op basis van deze gegevens en volgens de inclusiecriteria komen jaarlijks 47 patiënten in aanmerking, en de verwachte toename van 60 patiënten (zie hieronder) is twee jaar.