Quimioterapia Adjuvante Pressurizada com Aerossol IntraPeritoneal (PIPAC) em Pacientes com Câncer de Cólon Ressecados de Alto Risco

Em 2015, 3.500 pacientes foram diagnosticados com câncer de cólon na Dinamarca (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Apesar da cirurgia pretendida curativa e da quimioterapia perioperatória em cânceres de cólon, a recidiva é frequentemente encontrada, e a recorrência em todos os estágios do tumor é encontrada em 18-26% dos pacientes ressecados. Oitenta e seis por cento das recorrências são diagnosticadas dentro de três anos após a ressecção e 36% das recorrências são diagnosticadas no primeiro ano, independentemente do estágio do tumor. A via de disseminação varia com diferentes tipos de câncer, mas um denominador comum é o risco de metástases peritoneais (PM). PM é o segundo local mais comum de recorrência em pacientes com câncer de cólon e representa 25-35% de todas as recorrências. Os pacientes com PM - tanto no cenário síncrono quanto no metacrônico - geralmente têm uma expectativa de vida muito curta e, tradicionalmente, o tratamento tem sido niilista devido ao baixo desempenho e às taxas de resposta, e a maioria dos pacientes com recorrência do peritônio só será tratada com os melhores cuidados de suporte. Durante as últimas duas décadas, estratégias de tratamento mais agressivas foram implementadas, incluindo cirurgia extensa (cirurgia citorredutora, CRS) seguida de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC). No entanto, CRS e HIPEC são usados ​​apenas em pacientes selecionados com PM limitado. Foram identificados fatores de alto risco para recidiva com PM, e pacientes com câncer de cólon T4 têm risco de recidiva com PM metacrônico entre 12-50%, enquanto pacientes com câncer colorretal perfurado intraperitonealmente recaem com PM em 14-58% dos casos. O risco de PM metacrônico em câncer colorretal perfurado ou T4 foi validado e isso é amplamente reconhecido nos estudos em andamento na Europa, onde HIPEC adjuvante está sendo investigado em pacientes com tumores de cólon de alto risco para prevenir PM metacrônico (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Além do estágio do tumor, células tumorais intraperitoneais livres (FITC) são percebidas como precursoras de PM, e espera-se que pacientes com câncer de cólon perfurado/T4 tenham FITC antes da recorrência visível com PM. No entanto, apesar do impacto relatado no risco de recorrência e dados de sobrevida pobres, a presença de FITC não é investigada rotineiramente, e isso pode ser devido à falta de opções de tratamento em relação à erradicação de células tumorais livres. Em uma revisão sistemática de pacientes ressecados com câncer colorretal estágio I-IV, 13,7% tiveram FITC detectado durante a lavagem peritoneal perioperatória. A taxa de FITC aumentou com o aumento do estágio T e os pacientes com FITC tiveram um risco significativamente aumentado de recorrência local e geral, além de um risco de mortalidade significativamente aumentado.

Com base na taxa de recorrência acima mencionada após a ressecção de cânceres de cólon de alto risco e nas opções limitadas de tratamento, novas estratégias de tratamento são necessárias. Um grupo de pesquisa alemão inventou um novo método de administração de quimioterapia intraperitoneal, onde a quimioterapia é nebulizada dentro da cavidade abdominal pressurizada - Quimioterapia IntraPeritoneal em Aerossol Pressurizado (PIPAC).

PIPAC Como o suprimento sanguíneo para a superfície peritoneal é escasso, a quimioterapia sistêmica limita o acesso à cavidade peritoneal, especialmente quando o tumor primário, incluindo sua superfície esfoliante, foi ressecado. Embora a quimioterapia intraperitoneal pareça uma alternativa tentadora, ainda faltam resultados convincentes. Temperatura e pressão são fatores importantes durante a absorção de líquido da cavidade peritoneal, e o uso de uma pressão intraperitoneal relativamente baixa (2-6 mmHg) parece aumentar o influxo de líquido intraperitoneal para a parede abdominal. Estudos confirmaram que concentrações teciduais mais altas de quimioterapia podem ser obtidas pelo aumento da pressão intraperitoneal. Após anos de testes extensivos e o desenvolvimento de um nebulizador com certificação CE (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Alemanha) para infusão segura de aerossol, um grupo de pesquisa alemão projetou um sistema que permite a administração controlada por laparoscopia de quimioterapia intraperitoneal pressurizada com aerossol (PIPAC). ). A técnica do aerossol garante que toda a superfície peritoneal seja coberta pela quimioterapia, e isso é relevante quando se tenta erradicar (todas) as células tumorais intraperitoneais livres. Com o nebulizador posicionado através de um trocarte padrão apontando para fora dos intestinos, uma bomba de injeção comercialmente disponível (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Alemanha) fornece a pressão necessária para induzir uma névoa de aerossol cobrindo a cavidade peritoneal. Após cinco minutos, a quimioterapia foi aplicada e o injetor é desligado. Após mais 25 minutos de difusão simples, o aerossol desaparece e o CO2 intra-abdominal restante é evacuado através de um trocater padrão.

O PIPAC é seguro, tanto para pacientes quanto para profissionais de saúde, e dados preliminares sugerem uma resposta objetiva do tumor e dados de sobrevida encorajadores. Com base nos resultados do grupo de pesquisa alemão, o PIPAC foi implementado no Odense University Hospital em um estudo de viabilidade e segurança (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, Comitês Regionais de Ética Científica para o Sul da Dinamarca Projeto-ID: S-20140211). O acréscimo parou, pois os 35 pacientes planejados foram incluídos. Até agora, 130 tratamentos PIPAC foram realizados e três pacientes ainda estão em tratamento. Dados preliminares sugerem um bom perfil de segurança, tanto em termos de segurança do paciente quanto de saúde ocupacional, conforme demonstrado no Primeiro Simpósio PIPAC Escandinavo, em 20 de abril de 2017. Em suma, as análises ambientais e biológicas não demonstraram risco de exposição à quimioterapia para os profissionais de saúde, os procedimentos planejados puderam ser concluídos em 100% dos pacientes e 90% receberam alta no primeiro dia pós-operatório (intervalo 1-4). Em 20% dos procedimentos com oxaliplatina, os pacientes tiveram retenção urinária pós-operatória aliviada por cateter de uso único e em menos de 5% dos procedimentos foi encontrado um evento adverso grave (CTCAE grau 3) (1 perfuração do intestino delgado, 1 obstrução, 1 colestase, 1 diarreia) e não houve mortalidade.

Detecção de FITC FITC é geralmente detectado pela análise de esfregaços de sedimento do fluido de lavagem peritoneal coletado durante uma laparoscopia de preparo ou durante o curso da cirurgia. Como o FITC é rotineiramente investigado em pacientes com câncer gástrico especialmente asiáticos, a experiência atual na detecção de FITC surge de estudos em pacientes com câncer gástrico. Uma meta-análise recente descreveu o risco de recorrência peritoneal de câncer gástrico, com base na análise do líquido de lavagem peritoneal. Neste estudo, a citologia da lavagem peritoneal previu a recorrência peritoneal com uma sensibilidade de apenas 0,45, enquanto a especificidade foi de 0,92-0,98. Pela detecção do antígeno carcinoembrionário (CEA) no lavado peritoneal, a sensibilidade foi de 0,77 e a especificidade de 0,89, enquanto a análise do mRNA do CEA elevou a sensibilidade para 0,87, com especificidade de 0,80. Em uma revisão sistemática, a citologia da lavagem peritoneal previu a recorrência peritoneal de pacientes com câncer gástrico com uma sensibilidade de 0,11-0,80 e uma especificidade de 0,86-1,00. Ao analisar o fluido de lavagem com imunoensaios, imuno-histoquímica ou Reação em Cadeia da Polimerase Transcriptase Reversa (RT-PCR) principalmente para CEA, a sensibilidade e especificidade ainda variaram significativamente (sensibilidade 0,23-1,00, especificidade 0,81-0,98). Apesar dos resultados variáveis, os estudos incluídos nesta revisão sistemática confirmaram uma sobrevida global mediana significativamente reduzida em pacientes com FITC. No entanto, não há definição padrão das técnicas ou pontos de corte usados ​​para detectar FITC - nem em pacientes com câncer gástrico/GEJ nem em pacientes com câncer de cólon.

Justificativa do estudo Como o PIPAC parece ter um efeito sobre o PM visível em pacientes com câncer de cólon, os pesquisadores levantam a hipótese de que o PIPAC pode minimizar o risco de recorrência de PM em pacientes com câncer de cólon de alto risco ressecados.

Além disso, os investigadores esperam que o PIPAC possa erradicar o FITC nesses pacientes.

População do estudo Pacientes dinamarqueses com câncer de cólon são candidatos elegíveis de acordo com os critérios de inclusão. Os pacientes serão incluídos após ressecção e, se indicado, quimioterapia sistêmica adjuvante. Embora o acréscimo esperado seja baseado no número de pacientes ressecados no Odense University Hospital, este estudo incluirá pacientes em todo o país.

Em 2015, 284 pacientes foram ressecados devido a câncer de cólon no Odense University Hospital (OUH). Noventa e três por cento das ressecções foram com intenção curativa (n=264) e dezoito por cento tinham tumores T4 (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Com base nesses dados e de acordo com os critérios de inclusão, 47 pacientes são candidatos elegíveis por ano, e a expectativa de acúmulo de 60 pacientes (ver abaixo) é de dois anos.