절제된 고위험 결장암 환자의 보조 가압 복강내 에어로졸 화학요법(PIPAC)

2015년 덴마크에서 3,500명의 환자가 대장암 진단을 받았습니다(DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). 결장암에서 근치적 수술 및 수술 전후 화학 요법에도 불구하고 재발이 종종 발생하며 절제된 환자의 18-26%에서 종양 단계 재발이 발견됩니다. 재발의 86%는 절제 후 3년 이내에 진단되며, 재발의 36%는 종양 병기에 관계없이 첫 해에 진단됩니다. 전파 경로는 암 유형에 따라 다르지만 공통 분모는 복막 전이(PM)의 위험입니다. PM은 대장암 환자에서 두 번째로 흔한 재발 부위이며 전체 재발의 25-35%를 차지합니다. 동기식 및 메타시성 설정 모두에서 PM 환자는 종종 기대 수명이 매우 짧고 전통적으로 치료는 성능 상태 및 응답률이 좋지 않아 허무주의적이었고 복막으로 재발하는 대부분의 환자는 최상의 치료만 받습니다. 지원 치료. 지난 20년 동안 광범위한 수술(Cytoreductive surgery, CRS)에 이어 고열 복강내 화학요법(HIPEC)을 포함하여 보다 공격적인 치료 전략이 시행되었습니다. 그러나 CRS와 HIPEC는 PM이 제한된 선택된 환자에게만 사용됩니다. PM 재발의 고위험 인자가 확인되었으며, T4 결장암 환자는 12-50% 사이의 이시성 PM 재발 위험이 있는 반면, 복강 내 천공된 결장직장암 환자는 14-58%의 경우 PM으로 재발합니다. 천공성 또는 T4 결장직장암에서 이시성 PM의 위험이 검증되었으며 이는 유럽 전역에서 진행 중인 시험에서 널리 인식되고 있습니다. 여기서 보조 HIPEC는 고위험 결장 종양 환자에서 이시성 PM을 예방하기 위해 조사되고 있습니다(www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

종양 단계 외에도 자유 복강 내 종양 세포(FITC)는 PM의 전구체로 인식되며, 천공/T4 결장암 환자는 PM으로 눈에 띄는 재발 전에 FITC를 가질 것으로 예상됩니다. 그러나 재발 위험에 대한 보고된 영향과 낮은 생존 데이터에도 불구하고 FITC의 존재는 일상적으로 조사되지 않았으며 이는 자유 종양 세포의 근절에 관한 치료 옵션이 부족하기 때문일 수 있습니다. 절제된 I-IV기 결장직장암 환자에 대한 체계적인 검토에서 13.7%가 수술 전후 복막 세척 중에 FITC를 발견했습니다. FITC의 비율은 T 병기가 증가함에 따라 증가했으며 FITC 환자는 국소 및 전체 재발 위험이 유의하게 증가했으며 사망 위험도 유의하게 증가했습니다.

위에서 언급한 고위험 대장암의 절제 후 재발률과 제한된 치료 옵션을 기반으로 새로운 치료 전략이 필요합니다. 독일 연구 그룹은 가압 복강 내에서 화학 요법을 분무하는 새로운 복강 내 화학 요법 전달 방법 인 PIPAC (Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy)를 발명했습니다.

PIPAC 복막 표면으로의 혈액 공급이 부족하기 때문에 전신 화학 요법은 특히 박리 표면을 포함한 원발성 종양이 절제된 경우 복강에 대한 접근이 제한됩니다. 복강 내 화학 요법이 유혹적인 대안처럼 보이지만 설득력있는 결과는 아직 없습니다. 복막강에서 체액을 흡수하는 과정에서 온도와 압력은 중요한 인자이며, 상대적으로 낮은 복강내압(2-6 mmHg)을 사용하면 복벽으로의 복강내액 유입을 증가시키는 것으로 보인다. 연구에 따르면 복강 내압을 높이면 화학 요법의 조직 농도를 높일 수 있습니다. 수년간의 광범위한 테스트와 안전한 에어로졸 주입을 위한 CE 인증 분무기(CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Germany)를 개발한 독일 연구 그룹은 복강경 검사를 통해 PIPAC(Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy)의 전달을 제어할 수 있는 시스템을 설계했습니다. ). 에어로졸 기술은 전체 복막 표면이 화학 요법으로 덮이도록 보장하며 이는 (모든) 무료 복강 내 종양 세포를 근절하려고 할 때 관련이 있습니다. 장에서 멀리 향하는 표준 트로카를 통해 배치된 분무기로 시중에서 판매되는 주입 펌프(MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Germany)는 복강을 덮는 에어로졸 미스트를 유도하는 데 필요한 압력을 제공합니다. 5분 후 화학 요법이 전달되고 주사기가 꺼집니다. 추가 25분의 단순 확산 후 에어로졸이 사라지고 남아 있는 복강 내 CO2가 표준 트로카를 통해 배출됩니다.

PIPAC는 환자와 의료 종사자 모두에게 안전하며 예비 데이터는 객관적인 종양 반응 및 생존 데이터를 권장합니다. 독일 연구 그룹의 결과를 바탕으로 PIPAC는 타당성 및 안전성 연구(www.clinicaltrial.gov)에서 Odense 대학 병원에서 구현되었습니다. NCT02320448, 덴마크 남부 지역 과학 윤리 위원회 프로젝트 ID: S-20140211). 계획된 35명의 환자가 포함되어 적립이 중단되었습니다. 지금까지 130건의 PIPAC 치료가 시행됐으며 3명의 환자가 치료를 받고 있다. 예비 데이터는 2017년 4월 20일 제1차 스칸디나비아 PIPAC 심포지엄에서 입증된 바와 같이 환자 안전과 산업 보건 안전 측면에서 모두 우수한 안전 프로필을 제시합니다. 간단히 말해서, 환경 및 생물학적 분석은 의료 종사자들에게 화학 요법 노출의 위험이 없음을 입증했으며, 계획된 절차는 환자의 100%에서 완료될 수 있었고 90%는 수술 후 첫 번째 날(범위 1-4) 내에 퇴원했습니다. 옥살리플라틴을 사용한 절차의 20%에서 환자는 수술 후 요폐가 일회용 카테터로 완화되었고 절차의 5% 미만에서 심각한 부작용(CTCAE 등급 3)이 발생했습니다(소장 천공 1건, 소장 1건). 폐쇄, 담즙정체 1명, 설사 1명), 사망은 없었다.

FITC의 검출 FITC는 일반적으로 병기별 복강경 검사 또는 수술 과정에서 채취한 복막 세척액의 침전물 얼룩을 분석하여 검출합니다. FITC는 특히 아시아인 위암 환자에서 일상적으로 조사되기 때문에 FITC 검출에 대한 현재 경험은 위암 환자에 대한 연구에서 비롯됩니다. 최근 메타 분석에서는 복막 세척액 분석을 기반으로 위암의 복막 재발 위험을 설명했습니다. 이 연구에서 복막세척 세포검사는 민감도 0.45, 특이도 0.92-0.98로 복막 재발을 예측하였다. 복막세척액에서 CEA(carcinoembryonic antigen)를 검출한 결과 민감도는 0.77, 특이도는 0.89인 반면, CEA mRNA 분석은 민감도를 0.87, 특이도는 0.80으로 높였다. 체계적 고찰에서 복막세척 세포학은 0.11-0.80의 민감도와 0.86-1.00의 특이도로 위암 환자의 복막 재발을 예측했습니다. 주로 CEA에 대한 면역분석법, 면역조직화학 또는 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR)을 사용하여 세척액을 분석함으로써 민감도와 특이성은 여전히 ​​상당히 다양했습니다(민감도 0.23-1.00, 특이도 0.81-0.98). 다양한 결과에도 불구하고, 이 체계적인 검토에 포함된 연구는 FITC 환자의 전체 생존 중앙값이 상당히 감소했음을 확인했습니다. 그러나 위/GEJ 암 환자나 결장암 환자 모두에서 FITC를 감지하는 데 사용되는 기술이나 컷오프 포인트에 대한 표준 정의는 없습니다.

연구 근거 PIPAC가 결장암 환자의 눈에 보이는 PM에 영향을 미치는 것으로 보여 연구원들은 PIPAC가 절제된 고위험 결장암 환자의 PM 재발 위험을 최소화할 수 있다는 가설을 세웠습니다.

또한 연구자들은 PIPAC가 이러한 환자에서 FITC를 근절할 수 있을 것으로 기대합니다.

연구 모집단 결장암에 걸린 덴마크 환자는 포함 기준에 따라 적격 후보자입니다. 환자는 절제 후 포함되며 필요한 경우 보조 전신 화학 요법이 포함됩니다. 예상 누적은 오덴세 대학 병원에서 절제된 환자 수를 기반으로 하지만 이 연구에는 전국 환자가 포함됩니다.

2015년 오덴세 대학 병원(OUH)에서 대장암으로 인해 284명의 환자가 절제되었습니다. 절제술의 93%는 치유 의도가 있었고(n=264), 18%는 T4 종양이 있었습니다(DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). 이러한 데이터와 포함 기준에 따라 매년 47명의 환자가 자격이 있는 후보이며 60명의 환자(아래 참조)의 예상 누적은 2년입니다.