Adjuvante unter Druck stehende intraperitoneale Aerosol-Chemotherapie (PIPAC) bei resezierten Dickdarmkrebspatienten mit hohem Risiko

Im Jahr 2015 wurde in Dänemark bei 3500 Patienten Darmkrebs diagnostiziert (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Trotz kurativ beabsichtigter Operation und perioperativer Chemotherapie bei Dickdarmkrebs kommt es häufig zu Rezidiven, und über das Tumorstadium hinweg wird bei 18-26 % der resezierten Patienten ein Rezidiv gefunden. 86 % der Rezidive werden innerhalb von drei Jahren nach der Resektion diagnostiziert, und 36 % der Rezidive werden unabhängig vom Tumorstadium innerhalb des ersten Jahres diagnostiziert. Der Verbreitungsweg variiert bei verschiedenen Krebsarten, aber ein gemeinsamer Nenner ist das Risiko von Peritonealmetastasen (PM). PM ist die zweithäufigste Rezidivstelle bei Dickdarmkrebspatienten und macht 25-35 % aller Rezidive aus. Patienten mit PM – sowohl im synchronen als auch im metachronen Umfeld – haben oft eine sehr kurze Lebenserwartung und traditionell war die Behandlung aufgrund des schlechten Leistungsstatus und der Ansprechraten nihilistisch, und die meisten Patienten mit einem Wiederauftreten des Peritoneums werden nur mit dem Besten behandelt unterstützende Pflege. Während der letzten zwei Jahrzehnte wurden aggressivere Behandlungsstrategien implementiert, einschließlich umfassender chirurgischer Eingriffe (zytoreduktive Chirurgie, CRS), gefolgt von hyperthermischer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC). CRS und HIPEC werden jedoch nur bei ausgewählten Patienten mit eingeschränkter PM eingesetzt. Es wurden hohe Risikofaktoren für einen Rückfall mit PM identifiziert, und Patienten mit T4-Darmkrebs haben ein Rückfallrisiko mit metachronem PM zwischen 12 und 50 %, während Patienten mit intraperitoneal perforiertem Darmkrebs in 14 bis 58 % der Fälle einen Rückfall mit PM erleiden. Das Risiko einer metachronen PM bei perforiertem oder T4-Darmkrebs wurde validiert und wird in den laufenden Studien in ganz Europa allgemein anerkannt, in denen adjuvante HIPEC bei Patienten mit Dickdarmtumoren mit hohem Risiko untersucht wird, um eine metachrone PM zu verhindern (www.clinicaltrials.gov NCT02231086, NCT02965248, NCT02614534, NCT02974556, NCT01226394).

Zusätzlich zum Tumorstadium werden freie intraperitoneale Tumorzellen (FITC) als Vorläufer von PM wahrgenommen, und es wird erwartet, dass Patienten mit perforiertem/T4-Darmkrebs FITC vor einem sichtbaren Rezidiv mit PM haben werden. Trotz der berichteten Auswirkungen auf das Rezidivrisiko und der schlechten Überlebensdaten wird das Vorhandensein von FITC jedoch nicht routinemäßig untersucht, was möglicherweise auf den Mangel an Behandlungsoptionen zur Eradikation freier Tumorzellen zurückzuführen ist. In einer systematischen Überprüfung resezierter Patienten mit Darmkrebs im Stadium I–IV wurde bei 13,7 % der Patienten während der perioperativen Peritonealspülung FITC entdeckt. Die FITC-Rate nahm mit zunehmendem T-Stadium zu und die Patienten mit FITC hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für lokale und allgemeine Rezidive sowie ein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko.

Aufgrund der oben erwähnten Rezidivrate nach Resektion von Dickdarmkrebs mit hohem Risiko und der begrenzten Behandlungsoptionen werden neue Behandlungsstrategien benötigt. Eine deutsche Forschungsgruppe hat eine neue intraperitoneale Chemotherapie-Verabreichungsmethode erfunden, bei der die Chemotherapie in der unter Druck stehenden Bauchhöhle vernebelt wird – Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC).

PIPAC Da die Blutversorgung der Peritonealoberfläche knapp ist, hat die systemische Chemotherapie nur einen begrenzten Zugang zur Peritonealhöhle, insbesondere wenn der Primärtumor einschließlich seiner Exfoliationsoberfläche reseziert wurde. Auch wenn die intraperitoneale Chemotherapie als verlockende Alternative erscheint, fehlen noch überzeugende Ergebnisse. Temperatur und Druck sind wichtige Faktoren während der Absorption von Flüssigkeit aus der Bauchhöhle, und die Anwendung eines relativ niedrigen intraperitonealen Drucks (2–6 mmHg) scheint den Zufluss von intraperitonealer Flüssigkeit in die Bauchwand zu erhöhen. Studien haben bestätigt, dass durch Erhöhung des intraperitonealen Drucks höhere Gewebekonzentrationen der Chemotherapie erreicht werden können. Nach Jahren umfangreicher Tests und der Entwicklung eines CE-zertifizierten Verneblers (CapnoPen, Capnomed, Villingendorf, Deutschland) für eine sichere Aerosolinfusion hat eine deutsche Forschungsgruppe ein System entwickelt, das eine laparoskopisch kontrollierte Verabreichung einer unter Druck stehenden intraperitonealen Aerosol-Chemotherapie (PIPAC) ermöglicht ). Die Aerosoltechnik stellt sicher, dass die gesamte Peritonealoberfläche von der Chemotherapie bedeckt wird, was relevant ist, wenn versucht wird, (alle) freien intraperitonealen Tumorzellen zu eliminieren. Wenn der Vernebler durch einen Standard-Trokar positioniert wird, der vom Darm weg zeigt, liefert eine im Handel erhältliche Injektionspumpe (MEDRAD Salient Dual Contrast Injector, Bayer HealthCare, Leverkusen, Deutschland) den notwendigen Druck, um einen Aerosolnebel zu induzieren, der die Peritonealhöhle bedeckt. Nach fünf Minuten ist die Chemotherapie verabreicht und der Injektor wird abgeschaltet. Nach weiteren 25 Minuten einfacher Diffusion ist das Aerosol verschwunden und das verbleibende intraabdominale CO2 wird durch einen Standardtrokar evakuiert.

PIPAC ist sicher, sowohl für Patienten als auch für medizinisches Personal, und vorläufige Daten deuten darauf hin, dass objektive Tumoransprech- und Überlebensdaten ermutigend sind. Basierend auf den Ergebnissen der deutschen Forschungsgruppe wurde PIPAC im Rahmen einer Machbarkeits- und Sicherheitsstudie am Odense University Hospital implementiert (www.clinicaltrial.gov NCT02320448, The Regional Scientific Ethical Committees for Southern Denmark Projekt-ID: S-20140211). Die Rückstellung wurde eingestellt, da die geplanten 35 Patienten eingeschlossen wurden. Bisher wurden 130 PIPAC-Behandlungen durchgeführt, und drei Patienten befinden sich noch in Behandlung. Vorläufige Daten deuten auf ein gutes Sicherheitsprofil hin, sowohl in Bezug auf die Patientensicherheit als auch auf die Arbeitssicherheit, wie auf dem ersten skandinavischen PIPAC-Symposium am 20. April 2017 gezeigt wurde. Kurz gesagt, Umgebungs- und biologische Analysen zeigten kein Risiko einer Chemotherapie-Exposition für das medizinische Personal, die geplanten Verfahren konnten bei 100 % der Patienten abgeschlossen werden und 90 % wurden innerhalb des ersten postoperativen Tages (Bereich 1-4) entlassen. Bei 20 % der Eingriffe, bei denen Oxaliplatin verwendet wurde, hatten die Patienten einen postoperativen Harnverhalt, der durch einen Einmalkatheter gelindert wurde, und bei weniger als 5 % der Eingriffe trat ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (CTCAE-Grad 3) auf (1 Dünndarmperforation, 1 Dünndarm). Obstruktion, 1 Cholestase, 1 Durchfall), und es gab keine Mortalität.

Nachweis von FITC FITC wird in der Regel durch Analyse von Sedimentabstrichen aus der Peritonealspülflüssigkeit nachgewiesen, die während einer Staging-Laparoskopie oder im Verlauf einer Operation gesammelt wurden. Da FITC vor allem bei Magenkrebspatienten aus Asien routinemäßig untersucht wird, stammen die bisherigen Erfahrungen zum Nachweis von FITC aus Studien an Magenkrebspatienten. Eine aktuelle Metaanalyse beschrieb das Risiko eines peritonealen Wiederauftretens von Magenkrebs, basierend auf der Analyse von Peritonealspülflüssigkeit. In dieser Studie sagte die Peritoneallavage-Zytologie ein Peritonealrezidiv mit einer Sensitivität von nur 0,45 voraus, während die Spezifität 0,92–0,98 betrug. Durch den Nachweis von karzinoembryonalem Antigen (CEA) in der Peritonealspülflüssigkeit betrug die Sensitivität 0,77 und die Spezifität 0,89, während die Analyse der CEA-mRNA die Sensitivität auf 0,87 erhöhte, bei einer Spezifität von 0,80. In einer systematischen Übersichtsarbeit sagte die Peritoneallavage-Zytologie das Peritonealrezidiv bei Magenkrebspatienten mit einer Sensitivität von 0,11–0,80 und einer Spezifität von 0,86–1,00 voraus. Durch die Analyse der Spülflüssigkeit mit Immunoassays, Immunhistochemie oder Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) hauptsächlich auf CEA variierte die Sensitivität und Spezifität immer noch signifikant (Sensitivität 0,23-1,00, Spezifität 0,81–0,98). Trotz der unterschiedlichen Ergebnisse bestätigten die eingeschlossenen Studien dieses systematischen Reviews ein signifikant reduziertes medianes Gesamtüberleben bei Patienten mit FITC. Es gibt jedoch keine Standarddefinition der Techniken oder Grenzwerte, die zum Nachweis von FITC verwendet werden – weder bei Magen-/GEJ-Krebspatienten noch bei Dickdarmkrebspatienten.

Begründung der Studie Da PIPAC eine Wirkung auf sichtbare PM bei Dickdarmkrebspatienten zu haben scheint, gehen die Forscher davon aus, dass PIPAC das Risiko eines PM-Rezidivs bei resezierten Dickdarmkrebspatienten mit hohem Risiko minimieren kann.

Darüber hinaus erwarten die Forscher, dass PIPAC FITC bei diesen Patienten beseitigen kann.

Studienpopulation Dänische Patienten mit Dickdarmkrebs sind geeignete Kandidaten gemäß den Einschlusskriterien. Die Patienten werden nach Resektion und ggf. adjuvanter systemischer Chemotherapie aufgenommen. Während der erwartete Zuwachs auf der Anzahl der resezierten Patienten am Odense University Hospital basiert, wird diese Studie Patienten aus dem ganzen Land umfassen.

Im Jahr 2015 wurden im Odense University Hospital (OUH) 284 Patienten aufgrund von Dickdarmkrebs reseziert. 93 % der Resektionen erfolgten mit kurativer Absicht (n=264) und 18 % hatten T4-Tumoren (DCCG Årsrapport 2015, www.dccg.dk). Basierend auf diesen Daten und gemäß den Einschlusskriterien kommen 47 Patienten pro Jahr infrage, und die erwartete Zunahme von 60 Patienten (siehe unten) beträgt zwei Jahre.