Taselisib 在过度生长中的试验 (TOTEM)
Taselisib (GDC0032) 在 PIK3CA 相关过度生长中的多中心、开放标签、单臂、IB/IIA 期试验
节段性过度生长障碍是一种罕见病症，其特征是异常生长，通常是不对称的并且局限于身体的离散部位。 我们和其他人已经在一部分过度生长障碍中发现了磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K；由 PIK3CA 基因编码）的 p110α 催化亚基中的马赛克激活突变。 PI3K-AKT-mTOR 是调节细胞生长、增殖和存活的关键信号通路。 激活 PIK3CA 中的突变会导致 PI3K-AKT-mTORC1 轴的激活增加，进而促进受影响组织的过度生长。
PIK3CA 相关的过度生长范围很广，取决于胚胎发生中创始人突变的时间，并可能取决于确切的突变。 临床表现范围从孤立的手指增大到四肢、腹部和某些情况下大脑的广泛过度生长，并且可能伴有血管或淋巴管畸形。 相关的发病率可能很深，包括功能障碍、使人衰弱的出血和血栓形成，以及神经系统后遗症，在某些情况下甚至会导致死亡。 目前，系列减瘤手术是唯一可用的治疗选择。
PI3K 功能获得性突变的鉴定提高了使用抑制 PIK3CA（PI3K 的 p110 α 催化亚基）的药物进行治疗的可能性。 Taselisib 是 I 类 PI3K 的选择性抑制剂，对 p110α 亚型具有直接抑制活性，Kiapp 值为 0.29 nmol/l。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Angers、法国、49933
- CHU d'Angers
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Bordeaux、法国、33076
- CHU de Bordeaux - GH Pellegrin
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Dijon、法国、21000
- CHU Dijon Bourgogne
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Garches、法国、92380
- Hôpital Raymond Poincaré (AP-HP)
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Lille、法国、59037
- Hopital Jeanne de Flandre
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Lyon、法国
- HCL - Hôpital femme-mère-enfant
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Montpellier、法国、34295
- Hopital Saint Eloi
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Montpellier、法国、34090
- Hopital Arnaud de Villeneuve
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Nantes、法国、44093
- Chu Hotel Dieu
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Nice、法国、06202
- CHU de Nice - Hôpital L'Archet 2
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Paris、法国、75743
- Hôpital Necker-Enfants Malades
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Rennes、法国、35203
- Hopital Sud
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Saint-Pierre、法国、97448
- CHU La Réunion - Site GHSR
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Saint-Priest-en-Jarez、法国、42270
- Chu de Saint-Etienne Hopital Nord
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Toulouse、法国、31059
- Hopital Larrey
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Tours、法国、37044
- Hôpital Trousseau
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Vandœuvre-lès-Nancy、法国、54511
- CHU de Nancy
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Vandœuvre-lès-Nancy、法国、54511
- CHU de Nancy - Hopital de Brabois
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 已给予或其法定代表已给予参与的书面知情同意
- 16岁至65岁（含）
- 男女不限
- 合子后 PIK3CA 突变
- 研究者认为临床稳定
参与者怀孕和避孕：
o 有生育潜力的女性参与者必须在治疗期间和最后一剂 taselisib 后至少 3 个月内使用有效的避孕方法。 可接受的方法是：
- 真正的禁欲（这必须是参与者通常和喜欢的生活方式，而不仅仅是在试验期间）
- 口服避孕药（联合或单独使用孕激素）
- 避孕植入物、注射剂或贴剂
- 阴道环
- 宫内节育器（宫内节育器、线圈或宫内节育系统）
- 安全套和帽子
隔膜加杀精剂
- 具有生育潜力的女性参与者被定义为性成熟的女性，如果年龄在 55 岁或以上，则未进行手术绝育或至少连续 12 个月未绝经。
- 男性必须在整个治疗期间和最后一剂 taselisib 后的 3 个月内使用以下可靠形式之一进行避孕：
- 避孕套加杀精子剂，即使女性伴侣正在使用另一种避孕方法（男性也应使用避孕套来保护男性伴侣或怀孕或哺乳的女性伴侣免受精液中的试验药物的影响）。
- 真正的禁欲（这必须是参与者通常和喜欢的生活方式，而不仅仅是在试验期间）
排除标准：
- 怀孕或哺乳
- 艾滋病毒感染
- 对 taselisib 或其任何赋形剂过敏
- 任何可能损害安全有效地遵循试验方案的能力的当前疾病或药物
- 同时服用 mTOR 抑制剂或任何其他 PI3K-AKT 信号通路的小分子抑制剂
- 无法或不愿给予知情同意
- 筛选前 12 周接受西罗莫司或他塞利西治疗
- 用 CYP3A4 的强诱导剂或抑制剂治疗，并且在筛选前一周内不可能停止这种药物治疗。 这包括：
- 大环内酯类抗生素：克拉霉素、泰利霉素、红霉素、醋竹桃霉素
- 胃肠促动力剂：甲氧氯普胺。
- 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑、克霉唑
- 钙通道阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓、尼卡地平
- 含有葡萄柚的食物/饮料
- 抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠
- 抗生素：利福平、利福布汀、利福喷丁
- 草药制剂：圣约翰草（贯叶连翘）。 其他药物：溴隐亭、西咪替丁、达那唑、环孢菌素、兰索拉唑、含钙制酸剂。
- 无法参加试访
- 如果筛选时大手术后不到 3 个月
- 炎症性肠病或不明原因的慢性腹泻的任何既往病史
- 需要胰岛素、GLP-1 类似物或口服降糖药的 1 型或 2 型糖尿病病史。
- 炎症性肠病、缺血性结肠炎或不明原因结肠炎的病史。
- 空腹血糖 > 6.9 毫摩尔/升
- 糖化血红蛋白 > 6%
- 长 QT，先天性或后天性
- 活动性肺炎
- 需要每日补充氧气的患者
- 肾功能不足定义为肌酐清除率或放射性同位素 GFR < 60ml/min/1.73 m²
- 肝功能不足定义为：
- 总胆红素 > 2.0 x ULN 或结合胆红素 > 2.0 x ULN 对于年龄，和
- SGPT (ALT) 或 SGOT (AST) ≥ 1.5 x 年龄正常值上限，并且
- 血清白蛋白 < 30 g/L
- 空腹 LDL 胆固醇不足 > 4.2 mmol/l
- 被行政或法院命令剥夺自由，或受益于法律保护制度（辅导、监管或司法保障）。
- 不在医疗保险范围内
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗
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前六名参与者队列在四个星期内每天接受一次 1mg 的 taselisib 起始剂量。
第二组 24 名患者的起始剂量为 2 mg，每天一次。
该剂量可以根据来自第一组的药代动力学数据或耐受性数据进行下调。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性的发生
大体时间：少于 24 小时
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使用国家癌症研究所 (NCI) 将剂量限制性毒性 (DLT) 定义为 3 级或以上的 AE。 如果相同剂量水平的最多 6 名参与者中有 2 名经历了上述定义的 DLT，则后续队列将按较低水平给药，如下面的流程图所示。 至少需要六名可评估的参与者来确定两种组合在特定剂量水平下的 MTD（最大耐受剂量）。 |
少于 24 小时
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- OLIVIER-FAIVRE ROCHE 2016
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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