Ensaio de Taselisibe em crescimento excessivo (TOTEM)
Um Multi-Centro, Rótulo Aberto, Braço Único, Fase IB/IIA, Ensaio de Taselisibe (GDC0032) em Supercrescimento Relacionado a PIK3CA
Distúrbios de supercrescimento segmentar são condições raras caracterizadas por crescimento anormal que geralmente é assimétrico e confinado a partes discretas do corpo. Nós e outros identificamos mutações ativadoras de mosaico na subunidade catalítica p110α da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K; codificado pelo gene PIK3CA) em um subconjunto de distúrbios de supercrescimento. O PI3K-AKT-mTOR é uma via de sinalização crítica, que regula o crescimento celular, proliferação e sobrevivência. Mutações ativadoras em PIK3CA levam ao aumento da ativação do eixo PI3K-AKT-mTORC1, que por sua vez promove crescimento excessivo no tecido afetado.
O espectro de supercrescimento relacionado ao PIK3CA é amplo e depende do momento da mutação fundadora na embriogênese e, potencialmente, da mutação exata. A apresentação clínica varia desde o aumento isolado de um dedo até o crescimento exagerado de membros, abdômen e, em alguns casos, do cérebro, podendo ser acompanhado por malformações vasculares ou linfáticas. A morbidade associada pode ser profunda, com comprometimento funcional, hemorragias e tromboses debilitantes, juntamente com sequelas neurológicas e, em alguns casos, morte. Atualmente, a cirurgia de citorredução seriada é a única opção terapêutica disponível.
A identificação de mutações de ganho de função em PI3K levantou a possibilidade de tratamento com drogas que inibem PIK3CA (a subunidade p110 alfa catalítica de PI3K). Taselisib é um inibidor seletivo de PI3Ks de classe I e tem atividade inibitória direta da isoforma p110α com um valor de Kiapp de 0,29 nmol/l.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Angers, França, 49933
- CHU d'Angers
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Bordeaux, França, 33076
- CHU de Bordeaux - GH Pellegrin
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Dijon, França, 21000
- Chu Dijon Bourgogne
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Garches, França, 92380
- Hôpital Raymond Poincaré (AP-HP)
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Lille, França, 59037
- Hôpital Jeanne de Flandre
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Lyon, França
- HCL - Hôpital femme-mère-enfant
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Montpellier, França, 34295
- Hopital Saint Eloi
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Montpellier, França, 34090
- Hopital Arnaud de Villeneuve
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Nantes, França, 44093
- CHU Hotel Dieu
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Nice, França, 06202
- CHU de Nice - Hôpital L'Archet 2
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Paris, França, 75743
- Hôpital Necker-Enfants Malades
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Rennes, França, 35203
- Hopital Sud
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Saint-Pierre, França, 97448
- CHU La Réunion - Site GHSR
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Saint-Priest-en-Jarez, França, 42270
- CHU de Saint-Etienne Hôpital Nord
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Toulouse, França, 31059
- Hôpital Larrey
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Tours, França, 37044
- Hôpital Trousseau
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Vandœuvre-lès-Nancy, França, 54511
- CHU de Nancy
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Vandœuvre-lès-Nancy, França, 54511
- CHU de Nancy - Hopital de Brabois
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Ter dado, ou seu representante legal tenha dado, consentimento informado por escrito para participar
- Dos 16 anos aos 65 anos inclusive
- Macho ou fêmea
- Mutação PIK3CA pós-zigótica
- Clinicamente estável na opinião do investigador
Participante Gravidez e contracepção:
o Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 3 meses após a dose final de taselisibe. Os métodos aceitáveis são:
- Abstinência verdadeira (este deve ser o estilo de vida usual e preferido do participante, não apenas durante o estudo)
- Anticoncepcional oral (combinado ou apenas progestagênio)
- Implante, injeções ou adesivos contraceptivos
- anel vaginal
- Dispositivo intrauterino (DIU, mola ou sistema intrauterino)
- Camisinha e boné
Diafragma mais espermicida
- Uma participante feminina com potencial para engravidar é definida como uma mulher sexualmente madura não esterilizada cirurgicamente ou que não esteja na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos se tiver 55 anos ou mais.
- Os homens devem usar uma das seguintes formas confiáveis de contracepção durante toda a duração do tratamento e por 3 meses após a dose final de taselisibe:
- Preservativo mais espermicida, mesmo se a parceira estiver usando outro método contraceptivo (os homens também devem usar camisinha para proteger os parceiros do sexo masculino, ou parceiras do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, da exposição ao medicamento experimental no sêmen).
- Abstinência verdadeira (este deve ser o estilo de vida usual e preferido do participante, não apenas durante o Teste)
Critério de exclusão:
- Grávida ou amamentando
- infecção pelo HIV
- Hipersensibilidade ao taselisib ou a qualquer um dos seus excipientes
- Qualquer distúrbio médico atual ou medicação que possa prejudicar a capacidade de seguir o protocolo do estudo com segurança e eficácia
- Está tomando concomitantemente um inibidor de mTOR ou qualquer outro inibidor de molécula pequena da via de sinalização PI3K-AKT
- Incapaz ou indisposto a dar consentimento informado
- Sirolimus ou tratamento com taselisib nas 12 semanas anteriores ao rastreio
- Tratamento com um forte indutor ou inibidor do CYP3A4 sem possibilidade de suspensão desta medicação na semana anterior ao rastreio. Isso inclui:
- Antibióticos macrólidos: claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina
- Agentes procinéticos gastrointestinais: metoclopramida.
- Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, fluconazol, voriconazol, clotrimazol
- Bloqueadores dos canais de cálcio: verapamil, diltiazem, nicardipina
- Alimentos/bebidas contendo toranja
- Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
- Antibióticos: rifampicina, rifabutina, rifapentina
- Preparações à base de plantas: Erva de São João (Hypericum perforatum). Outros medicamentos: bromocriptina, cimetidina, danazol, ciclosporina, lansoprazol, antiácidos contendo cálcio.
- Incapacidade de comparecer às visitas de avaliação
- Se menos de 3 meses após cirurgia de grande porte na triagem
- Qualquer histórico médico de doença inflamatória intestinal ou diarreia crônica de etiologia desconhecida
- História de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 que requer insulina, análogos de GLP-1 ou agentes hipoglicemiantes orais.
- História de doença inflamatória intestinal, colite isquêmica ou colite de origem desconhecida.
- Glicemia em jejum > 6,9 mmol/l
- HbA1C > 6%
- QT longo, congênito ou adquirido
- Pneumonite ativa
- Pacientes que necessitam de oxigênio suplementar diário
- Função renal inadequada definida como depuração de creatinina ou radioisótopo GFR < 60ml/min/1,73 m²
- Função hepática inadequada definida como:
- Bilirrubina total > 2,0 x LSN ou bilirrubina conjugada > 2,0 x LSN para idade, e
- SGPT (ALT) ou SGOT (AST) ≥ 1,5 x LSN para idade, e
- Albumina sérica < 30 g/L
- Colesterol LDL inadequado em jejum > 4,2 mmol/l
- Privado de liberdade por ordem administrativa ou judicial, ou beneficiado de regime de proteção legal (tutela, curatela ou tutela de justiça).
- Não coberto pelo seguro de saúde
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento
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Os primeiros seis participantes da coorte receberam uma dose inicial de 1 mg uma vez ao dia de taselisib durante quatro semanas.
A dose inicial do segundo grupo de 24 pacientes é de 2 mg uma vez ao dia.
Esta dose pode ser ajustada para baixo de acordo com os dados farmacocinéticos ou dados de tolerabilidade derivados da primeira coorte.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Ocorrência de toxicidades limitantes de dose
Prazo: menos de 24 horas
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A toxicidade limitante da dose (DLT) é definida como um grau 3 ou mais AE usando o National Cancer Institute (NCI). Se dois de até seis participantes no mesmo nível de dosagem experimentarem um DLT conforme definido acima, as coortes subsequentes serão dosadas em um nível mais baixo, conforme ilustrado no fluxograma abaixo. Pelo menos seis participantes avaliáveis são necessários para estabelecer a MTD (dose máxima tolerada) em um nível de dose específico para ambas as combinações. |
menos de 24 horas
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- OLIVIER-FAIVRE ROCHE 2016
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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