静脉注射 ETX2514 和舒巴坦同时给予不同程度肾功能不全受试者和健康匹配对照受试者的药代动力学、安全性和耐受性评价

纳入标准：

要获得参加本研究的资格，每位参与者必须满足所有参与者的纳入标准，以及为健康参与者、肾功能损害 (RI) 参与者或终末期肾病 (ESRD) 参与者指定的所有纳入标准需要血液透析 (HD)：

所有参与者（第 1-5 组）

• 能够理解书面知情同意书，提供签字和见证的书面知情同意书，并同意遵守方案要求和研究相关程序
• 愿意在协议要求的整个期间内被限制在临床研究单位，能够遵守所有与研究相关的要求，并能够遵守研究限制和访问时间表
• 筛选时年龄在 18 至 75 岁（含）之间的男性或女性
• 筛选时体重指数 (BMI) 在 18 至 40 公斤每平方米 (kg/m^2)（含）之间

• 女性参与者必须：

  • 未怀孕且未哺乳；
  • 绝经后（定义为闭经 ≥ 12 个月且经证实的促卵泡激素 [FSH] ≥ 40 毫国际单位/毫升 [mIU/mL]）、手术绝育（定义为接受了子宫切除术和/或双侧卵巢切除术）、实践完全禁欲性交作为首选生活方式（周期性禁欲是不可接受的），或同意在整个研究过程中始终如一地使用适当的节育方法并继续使用该方法 30 天（或 5 个半衰期，以较长者为准） ) 研究药物给药后；

  • 本研究允许使用激素避孕法和非激素避孕法的双重屏障方法。 可接受的避孕方式包括：

    • 在筛选前连续使用口服、植入、透皮、注射或阴道内激素避孕药至少 1 个月；
    • 宫内节育器；
    • 带杀精子剂的女用避孕套（霜剂、喷雾剂、凝胶剂、栓剂、避孕海绵或聚合物薄膜）；
    • 带避孕套的避孕海绵；
    • 带有杀精剂的隔膜（带或不带避孕套）；
    • 带杀精剂的宫颈帽（带或不带避孕套）；
    • 除了女性参与者使用杀精子剂（乳膏、喷雾剂、凝胶、栓剂、避孕海绵或聚合物薄膜）外，同意使用男用避孕套的男性性伴侣；
    • 在筛查前至少 3 个月接受过输精管切除术且随访精子计数呈阴性的男性性伴侣；
    • 双侧输卵管结扎；
    • Essure® 程序。
• 与有生育能力的伴侣发生性关系的男性参与者必须是不育的（输精管结扎术后精子计数呈阴性）；将完全禁欲作为首选生活方式（周期性禁欲是不可接受的）；在任何性活动中使用男用避孕套；或同意使用研究者认为合适的节育方法（例如上面为有生育能力的女性参与者确定的方法之一）从筛选时间到研究药物给药后 90 天。 男性参与者必须同意在研究药物给药后 90 天内不捐献精子。

健康参与者（队列 1）

除了上面为所有参与者指定的标准外，健康参与者还必须满足以下纳入标准：

• 根据医疗和手术史以及包括生命体征 (VS)、12 导联心电图 (ECG) 和实验室测试结果在内的完整体检，研究者认为身体健康。 允许对注册所需的任何 VS、ECG 或实验室参数进行单次重复评估。
• 筛选时确定的估计肌酐清除率≥90 毫升/分钟 (mL/min)（基于 Cockcroft-Gault 方程）
• 根据性别、BMI (±20%) 和年龄（±10 岁）与队列 4（严重 RI）中的参与者进行人口统计学匹配
• 至少 30 天不吸烟（烟草）
• 健康的参与者不得服用任何处方药或非处方药，包括维生素和其他膳食或草药补充剂，除非允许（例如，激素避孕药、低剂量阿司匹林 [81 毫克 (mg)/天或更少]）。

有 RI 的参与者（第 2-4 组）

除了上面为所有参与者指定的标准外，具有 RI 的参与者还必须满足以下纳入标准：

• 参与者被诊断为三组中的一组（例如，轻度、中度或重度）的 RI，根据筛选时使用肾脏疾病改良饮食方程估计的肾小球滤过率定义
• 根据包括医疗和手术史在内的医学评估以及包括 VS、ECG 和实验室测试结果在内的完整身体检查，研究者认为潜在 RI 临床稳定。 允许对注册所需的任何 VS、ECG 或实验室参数进行单次重复评估。
• 筛选时天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和总胆红素在正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍以内
• 肾功能不全的参与者将被允许服用他们的慢性药物，除非协议排除在外。 排除的药物在第 1 天研究药物给药前 7 天开始受到限制，直至研究访视结束。 研究者可酌情允许偶尔使用对乙酰氨基酚（每天≤2 克）。
• 从筛选到随访期间，每天将吸食 ≤10 支香烟（并且消耗的尼古丁不超过累积当量）

需要 HD 的 ESRD 参与者（队列 5）

除了上面为所有参与者指定的标准外，需要 HD 的 ESRD 参与者还必须满足以下标准：

• 被诊断患有 ESRD 并且正在接受稳定的 HD 方案，定义为筛选前 3 个月内 kt/V ≥1.2
• 通常在筛选前的 3 个月内每周参加 3 次 HD 治疗，由研究者确定
• 根据包括医疗和手术史在内的医学评估以及包括 VS、ECG 和实验室测试结果在内的完整身体检查，研究者认为潜在 ESRD 临床稳定。 允许对注册所需的任何实验室、ECG 或 VS 参数进行单次重复评估。
• 筛选时 AST、ALT 和总胆红素在 1.5 × ULN 以内
• 除非协议排除，否则 ESRD 参与者将被允许服用他们的慢性药物。 排除的药物在第 1 天研究药物给药前 7 天开始受到限制，直至研究访视结束。 研究者可酌情允许偶尔使用对乙酰氨基酚（每天≤2 克）。
• 从筛选到随访期间，每天将吸食 ≤10 支香烟（并且消耗的尼古丁不超过累积当量）。

排除标准：

满足所有参与者的以下任何排除标准或为其各自的肾功能队列指定的任何标准的参与者不符合参加研究的条件。

所有参与者（第 1-5 组）

• 对 ETX2514 或舒巴坦、其相关化合物或研究制剂中列出的任何化合物中存在的任何化合物的已知敏感性或异质反应
• 对β-内酰胺类药物（青霉素、头孢菌素、碳青霉烯或舒巴坦）有过敏史或严重不良反应史的参与者
• 在筛选或第 -1 天怀孕（妊娠试验阳性）或哺乳期妇女。 如果血清人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 妊娠试验结果不确定，则应进行后续检测以确定是否合格。
• 所有女性参与者都不会怀孕，并且在筛选和第 -1 天的妊娠试验结果为阴性，但以下情况除外：接受透析但妊娠试验结果不确定或持续低 hCG 导致妊娠试验假阳性的女性可能包括在研究由研究者自行决定并通知申办者。 结果超出绝经后范围或妊娠试验不确定的绝经后参与者将接受额外的 FSH 检测，以在研究登记前确认绝经后状态。
• 研究者认为可能干扰研究药物或对参与者造成不可接受的风险的任何具有临床意义的 (CS) 伴随疾病或病症（包括对此类病症的治疗）
• 筛选时实验室测试结果中的任何其他 CS 异常，研究者认为这会增加参与者参与的风险，危及完全参与研究，或损害研究数据的解释
• 研究者认为是 CS 的不受控制的医疗状况（治疗或未治疗）
• 在第 1 天研究药物给药前 30 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）用另一种研究药物或设备研究进行治疗
• 参与者在第 1 天研究药物给药前 30 天内服用过丙磺舒
• 在第 1 天研究药物给药后 2 周内经历过被研究者认为是 CS 的疾病
• 在第 -1 天之前的 56 天内或 7 天内捐献或丢失大量血液（>450 毫升）或血浆
• 从第 -1 天前 48 小时或研究期间到研究评估的最终结束参加了剧烈运动

• 筛选、第 -1 天和第 1 天给药前 ECG 的排除标准（允许单次重复进行资格确定，由研究者酌情决定 RI 和 ESRD 参与者）：

  • 先前心肌梗死的证据（不包括与复极化相关的 ST 段变化）
  • 任何传导异常（包括但不特定于房室传导阻滞 [2 度或更高）、Wolff Parkinson White 综合征 [除非根治性放射消融治疗]）
  • 窦性停顿 >3 秒
  • 任何显着的心律失常或传导异常，研究人员和医疗监督员 (MM) 认为这些异常会影响个体参与者的安全
  • 非持续性或持续性室性心动过速（连续≥3 次室性异位搏动）
• 根据研究者的判断，任何其他可能导致参与者不适合参加研究的原因

健康参与者（队列 1）

符合以下任一条件的健康受试者将被排除在研究之外：

• 在筛选时，参与者的收缩压超出 90 至 150 毫米汞柱 (mmHg) 的范围，舒张压超出 40 至 95 mmHg 的范围，或心率超出每分钟 45 至 100 次的范围。
• 滥用药物测试呈阳性和/或酒精测试呈阳性
• 筛查时以下任何一项呈阳性：乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV)

有 RI 的参与者（第 2-4 组）

如果 RI 参与者符合以下任何标准，则他们将被排除在研究之外：

• 滥用药物测试呈阳性和/或酒精测试呈阳性（如果不是由处方药引起的）。 根据处方药进行阳性测试的参与者可能会被招募。
• 从筛选到第 1 天由研究者确定的 RI 急性恶化或肾功能不稳定
• 筛选时血红蛋白浓度 <9.0 克/分升 (g/dL)
• 第 2-4 组：HBsAg 或 HIV 筛查呈阳性
• 第 2 组和第 3 组：HCV 筛查呈阳性。 如果患有严重 RI（队列 4）的参与者的 HCV 检测结果呈阳性，但肝功能测试在其他方面不是 CS，则研究者可酌情决定将参与者包括在内（此规定不适用于轻度或中度 RI 的参与者 [队列 2或 3]).

需要 HD 的 ESRD 参与者（队列 5）

如果患有 ESRD 的参与者符合以下任何标准，则他们将被排除在研究之外：

• 滥用药物测试呈阳性和/或酒精测试呈阳性（如果不是由处方药引起的）。 根据处方药进行阳性测试的参与者可能会被招募。
• 筛选时血红蛋白浓度 <9.0 g/dL
• HBsAg 或 HIV 筛查呈阳性。 如果患有 ESRD 的参与者的 HCV 检测结果呈阳性，但肝功能检测在其他方面没有临床意义，则研究者可酌情决定将参与者包括在内。
• 接受 HD 以外的血液净化治疗