Avaliação da farmacocinética, segurança e tolerabilidade de ETX2514 intravenoso e sulbactam administrados simultaneamente a indivíduos com vários graus de insuficiência renal e indivíduos de controle pareados saudáveis

Critério de inclusão:

Para se qualificar para inscrição neste estudo, cada participante deve atender aos critérios de inclusão para todos os participantes, bem como todos os critérios de inclusão especificados para participantes saudáveis, participantes com insuficiência renal (RI) ou participantes com doença renal terminal (ESRD) necessitando de hemodiálise (HD):

Todos os participantes (Coortes 1-5)

• É capaz de entender o consentimento informado por escrito, fornece consentimento informado por escrito assinado e testemunhado e concorda em cumprir os requisitos do protocolo e os procedimentos relacionados ao estudo
• Disposto a ficar confinado à Unidade de Pesquisa Clínica durante todo o período exigido pelo protocolo, capaz de cumprir todos os requisitos relacionados ao estudo e capaz de aderir às restrições do estudo e horários de visitas
• Homem ou mulher, entre 18 e 75 anos de idade (inclusive) no momento da Triagem
• Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 40 quilos por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive) no momento da Triagem

• As participantes do sexo feminino devem:

  • não estar grávida e não amamentando;
  • estar na pós-menopausa (definida como amenorreia por ≥12 meses com hormônio folículo estimulante [FSH] confirmado ≥40 mili Unidades Internacionais por mililitro [mIU/mL]), cirurgicamente estéril (definida como tendo sido submetida a histerectomia e/ou ooforectomia bilateral), prática abstinência total de relações sexuais como estilo de vida preferido (a abstinência periódica não é aceitável), ou concorda em usar um método anticoncepcional apropriado de forma consistente ao longo do estudo e continua a usar esse método por 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo ) após a administração do medicamento em estudo;

  • A contracepção hormonal e métodos de dupla barreira de contracepção não hormonal são permitidos neste estudo. Formas aceitáveis ​​de contracepção incluem o seguinte:

    • contracepção hormonal oral, implantável, transdérmica, injetável ou intravaginal usada consistentemente por pelo menos 1 mês antes da triagem;
    • dispositivo intrauterino;
    • preservativo feminino com espermicida (creme, spray, gel, supositório, esponja anticoncepcional ou filme polimérico);
    • esponja anticoncepcional com camisinha;
    • diafragma com espermicida (com ou sem camisinha);
    • capuz cervical com espermicida (com ou sem camisinha);
    • parceiro sexual masculino que concorda em usar preservativo masculino além do uso de espermicida (creme, spray, gel, supositório, esponja anticoncepcional ou filme de polímero) pela participante feminina;
    • parceiro sexual masculino que foi vasectomizado por pelo menos 3 meses antes da triagem e que obteve uma contagem de esperma negativa de acompanhamento;
    • laqueadura tubária bilateral;
    • procedimento Essure®.
• Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser estéreis (vasectomia com histórico de contagem de esperma negativa após o procedimento); praticar abstinência total de relações sexuais como estilo de vida preferido (abstinência periódica não é aceitável); use preservativo masculino em qualquer atividade sexual; ou concordar em usar um método de controle de natalidade considerado apropriado pelo investigador (como um dos métodos identificados acima para participantes do sexo feminino com potencial para engravidar) desde o momento da triagem até 90 dias após a administração do medicamento do estudo. Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma por um período de 90 dias após a administração do medicamento do estudo.

Participantes Saudáveis ​​(Coorte 1)

Além dos critérios especificados acima para todos os participantes, os participantes saudáveis ​​também devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

• Considerado saudável pelo investigador, com base no histórico médico e cirúrgico e em um exame físico completo, incluindo sinais vitais (VS), um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações e resultados de exames laboratoriais. Uma única avaliação repetida é permitida para qualquer VS, ECG ou parâmetro de laboratório necessário para inscrição.
• Depuração de creatinina estimada ≥90 mililitros por minuto (mL/min) (com base na equação de Cockcroft-Gault) determinada na triagem
• Comparado demograficamente com um participante da Coorte 4 (IR grave) de acordo com sexo, IMC (±20%) e idade (±10 anos)
• Não fuma (tabaco) há pelo menos 30 dias
• Os participantes saudáveis ​​não devem tomar nenhum medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo vitaminas e outros suplementos dietéticos ou fitoterápicos, a menos que seja permitido (por exemplo, contracepção hormonal, aspirina em baixa dose [81 miligramas (mg)/dia ou menos]).

Participantes com RI (Coortes 2-4)

Além dos critérios especificados acima para todos os participantes, os participantes com RI também devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

• O participante foi diagnosticado com RI em um dos três grupos (por exemplo, leve, moderado ou grave), conforme definido pela taxa de filtração glomerular estimada usando a equação Dieta Modificada na Doença Renal na Triagem
• Considerado pelo investigador como clinicamente estável em relação à RI subjacente, com base na avaliação médica que inclui histórico médico e cirúrgico, bem como um exame físico completo, incluindo VS, ECG e resultados de exames laboratoriais. Uma única avaliação repetida é permitida para qualquer VS, ECG ou parâmetro de laboratório necessário para inscrição.
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina total dentro de 1,5 × limite superior do normal (LSN) na triagem
• Os participantes com insuficiência renal poderão tomar seus medicamentos crônicos, a menos que sejam excluídos pelo protocolo. Os medicamentos excluídos são restritos a partir de 7 dias antes da administração do medicamento do estudo no Dia 1 até o final da visita do estudo. O uso ocasional de paracetamol (≤2 gramas por dia) é permitido a critério do Investigador.
• Fumará ≤10 cigarros (e não consumirá mais do que a quantidade cumulativa equivalente de nicotina) por dia desde a triagem até a visita de acompanhamento

Participantes com ESRD que requerem HD (Coorte 5)

Além dos critérios especificados acima para todos os participantes, os participantes com ESRD que requerem HD também devem atender aos seguintes critérios:

• Diagnosticado com insuficiência renal terminal e está em um regime de HD estável, definido como kt/V ≥1,2 dentro de 3 meses antes da triagem
• Normalmente frequenta 3 tratamentos de HD por semana nos 3 meses anteriores à triagem, conforme determinado pelo investigador
• Considerado pelo investigador como clinicamente estável em relação à ESRD subjacente, com base na avaliação médica que inclui histórico médico e cirúrgico e um exame físico completo, incluindo VS, ECG e resultados de exames laboratoriais. Uma única avaliação repetida é permitida para qualquer parâmetro de laboratório, ECG ou VS necessário para inscrição.
• AST, ALT e bilirrubina total dentro de 1,5 × LSN na triagem
• Os participantes com insuficiência renal terminal poderão tomar seus medicamentos crônicos, a menos que sejam excluídos pelo protocolo. Os medicamentos excluídos são restritos a partir de 7 dias antes da administração do medicamento do estudo no Dia 1 até o final da visita do estudo. O uso ocasional de paracetamol (≤2 gramas por dia) é permitido a critério do Investigador.
• Fumará ≤10 cigarros (e não consumirá mais do que a quantidade cumulativa equivalente de nicotina) por dia desde a triagem até a visita de acompanhamento.

Critério de exclusão:

Os participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão para todos os participantes, ou qualquer um dos critérios especificados para sua respectiva coorte de função renal, não são elegíveis para inscrição no estudo.

Todos os participantes (Coortes 1-5)

• Sensibilidade conhecida ou reação idiossincrática a qualquer composto presente no ETX2514 ou sulbactam, seus compostos relacionados ou qualquer composto listado como presente na formulação do estudo
• Participantes com histórico de hipersensibilidade ou reação adversa grave a agentes β-lactâmicos (penicilina, cefalosporina, carbapenem ou sulbactam)
• Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo) ou lactantes na Triagem ou Dia -1. Se os resultados do teste de gravidez com gonadotrofina coriônica humana (hCG) forem indeterminados, testes de acompanhamento devem ser realizados para determinar a elegibilidade.
• Todas as participantes do sexo feminino não estarão grávidas e terão um teste de gravidez negativo na Triagem e no Dia -1, com a seguinte exceção: mulheres em diálise com resultado indeterminado no teste de gravidez ou hCG persistentemente baixo resultando em um teste de gravidez falso positivo podem ser incluídas no o estudo a critério do Investigador e notificação do Patrocinador. Participantes na pós-menopausa com um resultado fora da faixa pós-menopausa ou um teste de gravidez indeterminado serão submetidos a testes adicionais para FSH para confirmar o estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.
• Qualquer doença ou condição concomitante clinicamente significativa (CS) (incluindo tratamento para tais condições) que, na opinião do investigador, possa interferir com o medicamento do estudo ou representar um risco inaceitável para o participante
• Quaisquer outras anormalidades de CS nos resultados dos testes laboratoriais na triagem que, na opinião do investigador, aumentariam o risco de participação do participante, comprometeriam a participação completa no estudo ou comprometeriam a interpretação dos dados do estudo
• Condição médica não controlada (tratada ou não) considerada SC pelo Investigador
• Tratamento com outro medicamento experimental ou estudo de dispositivo dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da administração do medicamento em estudo no Dia 1
• O participante tomou probenecida dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo no Dia 1
• Teve uma doença que é considerada pelo Investigador como CS dentro de 2 semanas após a administração do medicamento do estudo no Dia 1
• Doou ou perdeu um volume significativo (>450 mL) de sangue em 56 dias ou plasma em 7 dias antes do Dia -1
• Participou de exercícios extenuantes de 48 horas antes do Dia -1 ou durante o estudo até o final da avaliação do estudo

• Critérios de exclusão para ECG na triagem, dia -1 e pré-dose do dia 1 (uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade, a critério do investigador para participantes de RI e ESRD):

  • Evidência de infarto do miocárdio prévio (não inclui alterações do segmento ST associadas à repolarização)
  • Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio atrioventricular [2º grau ou superior], síndrome de Wolff Parkinson White [a menos que terapia de radioablação curativa])
  • Pausas sinusais >3 segundos
  • Qualquer arritmia significativa ou anormalidade de condução que, na opinião dos investigadores e do monitor médico (MM), interferisse na segurança do participante individual
  • Taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada (≥3 batimentos ventriculares ectópicos consecutivos)
• Qualquer outro motivo que torne o participante inadequado para inscrição no estudo, a critério do Investigador

Participantes Saudáveis ​​(Coorte 1)

Os participantes saudáveis ​​serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

• A pressão arterial sistólica do participante estava fora da faixa de 90 a 150 milímetros por mercúrio (mmHg), a pressão arterial diastólica estava fora da faixa de 40 a 95 mmHg ou a frequência cardíaca estava fora da faixa de 45 a 100 batimentos por minuto na Triagem.
• Teste positivo para drogas de abuso e/ou teste de álcool positivo
• Teste positivo na triagem para qualquer um dos seguintes: antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)

Participantes com RI (Coortes 2-4)

Os participantes com IR serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

• Teste positivo para drogas de abuso e/ou teste de álcool positivo se não for contabilizado por um medicamento prescrito. Os participantes com um teste positivo baseado em um medicamento prescrito podem ser inscritos.
• Exacerbação aguda de RI ou função renal instável, conforme determinado pelo investigador, desde a triagem até o dia 1
• Concentração de hemoglobina <9,0 gramas por decilitro (g/dL) na triagem
• Coortes 2-4: Teste positivo na triagem para HBsAg ou HIV
• Coortes 2 e 3: Teste positivo na triagem para HCV. Se um participante com IR grave (coorte 4) tiver resultados positivos para HCV, mas os testes de função hepática não forem CS, o participante poderá ser incluído a critério do investigador (esta disposição não se aplica a participantes com IR leve ou moderada [Coortes 2 ou 3]).

Participantes com ESRD que requerem HD (Coorte 5)

Os participantes com insuficiência renal terminal serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

• Teste positivo para drogas de abuso e/ou teste de álcool positivo se não for contabilizado por um medicamento prescrito. Os participantes com um teste positivo baseado em um medicamento prescrito podem ser inscritos.
• Concentração de hemoglobina <9,0 g/dL na triagem
• Teste positivo na Triagem para HBsAg ou HIV. Se um participante com insuficiência renal terminal tiver resultados de teste positivos para HCV, mas os testes de função hepática não forem clinicamente significativos, o participante pode ser incluído a critério do investigador.
• Receber terapia de purificação de sangue diferente de HD