Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von intravenösem ETX2514 und Sulbactam bei gleichzeitiger Verabreichung an Probanden mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktionsstörung und gesunden, passenden Kontrollprobanden

Einschlusskriterien:

Um sich für die Aufnahme in diese Studie zu qualifizieren, muss jeder Teilnehmer die Einschlusskriterien für alle Teilnehmer sowie alle Einschlusskriterien erfüllen, die entweder für gesunde Teilnehmer, Teilnehmer mit eingeschränkter Nierenfunktion (RI) oder Teilnehmer mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) angegeben sind. hämodialysepflichtig (HD):

Alle Teilnehmer (Kohorten 1-5)

• Ist in der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen, gibt eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung ab und stimmt zu, die Protokollanforderungen und studienbezogenen Verfahren einzuhalten
• Bereit, für die gesamte vom Protokoll vorgeschriebene Dauer auf die klinische Forschungseinheit beschränkt zu sein, in der Lage zu sein, alle studienbezogenen Anforderungen zu erfüllen und Studienbeschränkungen und Besuchspläne einzuhalten
• Männlich oder weiblich, zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings
• Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 40 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings

• Weibliche Teilnehmer müssen:

  • nicht schwanger sein und nicht stillen;
  • entweder postmenopausal sein (definiert als Amenorrhoe für ≥ 12 Monate mit einem bestätigten follikelstimulierenden Hormon [FSH] ≥ 40 Milli International Units per Milliliter [mIU/mL]), chirurgisch steril (definiert als Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie), praktiziert völlige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr als bevorzugte Lebensweise (regelmäßige Abstinenz ist nicht akzeptabel) oder stimmen zu, während der gesamten Studie konsequent eine geeignete Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden und diese Methode 30 Tage lang (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) anzuwenden ) nach Verabreichung des Studienmedikaments;

  • Hormonelle Verhütung und Doppelbarrieremethoden der nicht-hormonellen Verhütung sind in dieser Studie erlaubt. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung gehören:

    • orale, implantierbare, transdermale, injizierbare oder intravaginale hormonelle Empfängnisverhütung, die mindestens 1 Monat vor dem Screening konsequent angewendet wurde;
    • Intrauterinpessar;
    • Frauenkondom mit Spermizid (Creme, Spray, Gel, Zäpfchen, Verhütungsschwamm oder Polymerfilm);
    • Verhütungsschwamm mit Kondom;
    • Diaphragma mit Spermizid (mit oder ohne Kondom);
    • Portiokappe mit Spermizid (mit oder ohne Kondom);
    • männlicher Sexualpartner, der zustimmt, zusätzlich zur Verwendung von Spermizid (Creme, Spray, Gel, Zäpfchen, Verhütungsschwamm oder Polymerfolie) ein männliches Kondom zu verwenden;
    • männlicher Sexualpartner, der vor dem Screening mindestens 3 Monate lang vasektomiert wurde und der eine negative Spermienzahl nach der Untersuchung erhalten hat;
    • bilaterale Tubenligatur;
    • Essure®-Verfahren.
• Männliche Teilnehmer, die mit einem Partner im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen entweder steril sein (Vasektomie mit Vorgeschichte einer negativen Spermienzahl nach dem Eingriff); Praktizieren Sie als bevorzugten Lebensstil völlige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (regelmäßige Abstinenz ist nicht akzeptabel); Verwenden Sie bei jeder sexuellen Aktivität ein Kondom für Männer. oder stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 90 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden, die vom Prüfarzt als angemessen erachtet wird (z. B. eine der oben für weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter identifizierten Methoden). Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, für einen Zeitraum von 90 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

Gesunde Teilnehmer (Kohorte 1)

Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien für alle Teilnehmer müssen gesunde Teilnehmer auch die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

• Vom Ermittler als gesund angesehen, basierend auf der medizinischen und chirurgischen Vorgeschichte und einer vollständigen körperlichen Untersuchung, einschließlich Vitalfunktionen (VS), einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) und Labortestergebnissen. Eine einzelne Wiederholungsbewertung ist für alle VS-, EKG- oder Laborparameter zulässig, die für die Registrierung erforderlich sind.
• Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥90 Milliliter pro Minute (ml/min) (basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung), bestimmt beim Screening
• Demographisch mit einem Teilnehmer in Kohorte 4 (schwere RI) nach Geschlecht, BMI (±20 %) und Alter (±10 Jahre) abgeglichen
• Seit mindestens 30 Tagen Nichtraucher (Tabak).
• Gesunde Teilnehmer dürfen keine verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente einnehmen, einschließlich Vitamine und andere Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzliche Präparate, es sei denn, dies ist erlaubt (z. B. hormonelle Empfängnisverhütung, niedrig dosiertes Aspirin [81 Milligramm (mg)/Tag oder weniger]).

Teilnehmer mit RI (Kohorten 2-4)

Zusätzlich zu den oben für alle Teilnehmer angegebenen Kriterien müssen Teilnehmer mit RI auch die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

• Beim Teilnehmer wurde RI in einer der drei Gruppen (z. B. leicht, mittelschwer oder schwer) diagnostiziert, wie durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter Verwendung der Gleichung „Modified Diet in Renal Disease“ beim Screening definiert
• Vom Prüfarzt als klinisch stabil in Bezug auf die zugrunde liegende RI angesehen, basierend auf einer medizinischen Bewertung, die die medizinische und chirurgische Anamnese sowie eine vollständige körperliche Untersuchung einschließlich VS, EKG und Labortestergebnisse umfasst. Eine einzelne Wiederholungsbewertung ist für alle VS-, EKG- oder Laborparameter zulässig, die für die Registrierung erforderlich sind.
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Gesamtbilirubin innerhalb des 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening
• Teilnehmer mit eingeschränkter Nierenfunktion dürfen ihre chronischen Medikamente einnehmen, sofern dies nicht durch das Protokoll ausgeschlossen ist. Ausgeschlossene Medikamente sind ab 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 bis zum Ende des Studienbesuchs eingeschränkt. Die gelegentliche Anwendung von Paracetamol (≤2 Gramm pro Tag) ist nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.
• Raucht ≤ 10 Zigaretten (und konsumiert nicht mehr als die kumulative Äquivalentmenge an Nikotin) pro Tag vom Screening bis zum Follow-up-Besuch

Teilnehmer mit ESRD, die HD erfordern (Kohorte 5)

Zusätzlich zu den oben für alle Teilnehmer angegebenen Kriterien müssen Teilnehmer mit ESRD, die HD benötigen, auch die folgenden Kriterien erfüllen:

• Diagnostiziert mit ESRD und einem stabilen Huntington-Regime, definiert als kt/V ≥1,2 innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Nimmt in der Regel innerhalb der 3 Monate vor dem Screening an 3 HD-Behandlungen pro Woche teil, wie vom Prüfarzt festgelegt
• Vom Prüfarzt als klinisch stabil in Bezug auf die zugrunde liegende ESRD angesehen, basierend auf einer medizinischen Bewertung, die die medizinische und chirurgische Anamnese und eine vollständige körperliche Untersuchung einschließlich VS, EKG und Labortestergebnisse umfasst. Eine einzelne Wiederholungsbewertung ist für jeden Labor-, EKG- oder VS-Parameter zulässig, der für die Registrierung erforderlich ist.
• AST, ALT und Gesamtbilirubin innerhalb von 1,5 × ULN beim Screening
• Teilnehmer mit ESRD dürfen ihre chronischen Medikamente einnehmen, sofern dies nicht durch das Protokoll ausgeschlossen ist. Ausgeschlossene Medikamente sind ab 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 bis zum Ende des Studienbesuchs eingeschränkt. Die gelegentliche Anwendung von Paracetamol (≤2 Gramm pro Tag) ist nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.
• Raucht ≤ 10 Zigaretten (und konsumiert nicht mehr als die kumulative Äquivalentmenge an Nikotin) pro Tag vom Screening bis zum Follow-up-Besuch.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Ausschlusskriterien für alle Teilnehmer oder eines der für ihre jeweilige Nierenfunktionskohorte angegebenen Kriterien erfüllen, sind nicht für die Studieneinschreibung geeignet.

Alle Teilnehmer (Kohorten 1-5)

• Bekannte Empfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktion auf eine Verbindung, die in ETX2514 oder Sulbactam, seinen verwandten Verbindungen oder einer Verbindung, die als in der Studienformulierung vorhanden aufgeführt ist, vorhanden ist
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder schwerwiegenden Nebenwirkungen auf β-Lactam-Mittel (Penicillin, Cephalosporin, Carbapenem oder Sulbactam)
• Schwangere (positiver Schwangerschaftstest) oder stillende Frauen beim Screening oder Tag -1. Wenn die Ergebnisse des Serum-Human-Choriongonadotropin (hCG)-Schwangerschaftstests unbestimmt sind, sollten Folgetests durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Alle weiblichen Teilnehmerinnen sind nicht schwanger und haben einen negativen Schwangerschaftstest beim Screening und Tag -1, mit der folgenden Ausnahme: Frauen, die eine Dialyse mit einem unbestimmten Schwangerschaftstestergebnis oder anhaltend niedrigem hCG erhalten, was zu einem falsch positiven Schwangerschaftstest führt, können eingeschlossen werden die Studie nach Ermessen des Prüfarztes und Benachrichtigung des Sponsors. Postmenopausale Teilnehmerinnen mit einem Ergebnis außerhalb des postmenopausalen Bereichs oder einem unbestimmten Schwangerschaftstest werden vor der Aufnahme in die Studie zusätzlichen FSH-Tests unterzogen, um den postmenopausalen Status zu bestätigen.
• Alle klinisch signifikanten (CS) Begleiterkrankungen oder -zustände (einschließlich der Behandlung solcher Zustände), die nach Ansicht des Prüfarztes entweder das Studienmedikament beeinträchtigen oder ein inakzeptables Risiko für den Teilnehmer darstellen könnten
• Alle anderen CS-Anomalien in Labortestergebnissen beim Screening, die nach Meinung des Prüfarztes das Teilnahmerisiko des Teilnehmers erhöhen, die vollständige Teilnahme an der Studie gefährden oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden
• Unkontrollierter medizinischer Zustand (behandelt oder unbehandelt), der vom Prüfarzt als CS angesehen wird
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer Gerätestudie innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1
• Der Teilnehmer hat Probenecid innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 eingenommen
• Hat innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 eine Krankheit erlitten, die vom Prüfarzt als CS angesehen wird
• Hat innerhalb von 56 Tagen oder Plasma innerhalb von 7 Tagen vor Tag -1 eine signifikante Menge (> 450 ml) Blut gespendet oder verloren
• Teilnahme an anstrengenden Übungen ab 48 Stunden vor Tag -1 oder während der Studie bis zum endgültigen Studienabschluss

• Ausschlusskriterien für das EKG beim Screening, Tag -1 und Tag 1 vor der Dosis (eine einzelne Wiederholung ist zur Bestimmung der Eignung zulässig, nach Ermessen des Prüfers für RI- und ESRD-Teilnehmer):

  • Hinweise auf einen früheren Myokardinfarkt (ohne ST-Streckenveränderungen im Zusammenhang mit einer Repolarisation)
  • Jede Überleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch für atrioventrikulären Block [2. Grad oder höher], Wolff-Parkinson-White-Syndrom [außer bei kurativer Radioablationstherapie])
  • Sinuspausen >3 Sekunden
  • Jede signifikante Arrhythmie oder Überleitungsanomalie, die nach Meinung des Ermittlers und medizinischen Monitors (MM) die Sicherheit des einzelnen Teilnehmers beeinträchtigt
  • Nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (≥ 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge)
• Jeder andere Grund, der den Teilnehmer nach Ermessen des Prüfarztes für die Studieneinschreibung ungeeignet machen würde

Gesunde Teilnehmer (Kohorte 1)

Gesunde Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Beim Screening lag der systolische Blutdruck des Teilnehmers außerhalb des Bereichs von 90 bis 150 Millimeter pro Quecksilbersäule (mmHg), der diastolische Blutdruck außerhalb des Bereichs von 40 bis 95 mmHg oder die Herzfrequenz außerhalb des Bereichs von 45 bis 100 Schlägen pro Minute.
• Positiver Drogentest und/oder positiver Alkoholtest
• Positiver Test beim Screening auf eines der folgenden: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder humanes Immunschwächevirus (HIV)

Teilnehmer mit RI (Kohorten 2-4)

Teilnehmer mit RI werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Positiver Test auf Missbrauchsdrogen und/oder positiver Alkoholtest, wenn dies nicht durch ein verschreibungspflichtiges Medikament erklärt wird. Teilnehmer mit einem positiven Test auf der Grundlage eines verschriebenen Medikaments können eingeschrieben werden.
• Akute Exazerbation von RI oder instabiler Nierenfunktion, wie vom Prüfarzt festgestellt, vom Screening bis zum Tag 1
• Hämoglobinkonzentration < 9,0 Gramm pro Deziliter (g/dL) beim Screening
• Kohorten 2–4: Positiver Test beim Screening auf HBsAg oder HIV
• Kohorten 2 und 3: Positiver Test beim Screening auf HCV. Wenn ein Teilnehmer mit schwerer RI (Kohorte 4) positive Testergebnisse für HCV hat, aber Leberfunktionstests ansonsten kein CS sind, kann der Teilnehmer nach Ermessen des Prüfers eingeschlossen werden (diese Bestimmung gilt nicht für Teilnehmer mit leichter oder mittelschwerer RI [Kohorte 2 oder 3]).

Teilnehmer mit ESRD, die HD erfordern (Kohorte 5)

Teilnehmer mit ESRD werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Positiver Test auf Missbrauchsdrogen und/oder positiver Alkoholtest, wenn dies nicht durch ein verschreibungspflichtiges Medikament erklärt wird. Teilnehmer mit einem positiven Test auf der Grundlage eines verschriebenen Medikaments können eingeschrieben werden.
• Hämoglobinkonzentration < 9,0 g/dL beim Screening
• Positiver Test beim Screening auf HBsAg oder HIV. Wenn ein Teilnehmer mit ESRD positive Testergebnisse für HCV hat, aber Leberfunktionstests ansonsten nicht klinisch signifikant sind, kann der Teilnehmer nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
• Erhalten einer anderen Blutreinigungstherapie als der Huntington-Krankheit