Hodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti intravenózně podávaných ETX2514 a sulbaktamu souběžně subjektům s různým stupněm renálního poškození a zdravým kontrolním subjektům

Kritéria pro zařazení:

Aby se kvalifikoval pro zařazení do této studie, musí každý účastník splnit zařazovací kritéria pro všechny účastníky a také všechna zařazovací kritéria specifikovaná buď pro zdravé účastníky, účastníky s poruchou funkce ledvin (RI) nebo účastníky s terminálním onemocněním ledvin (ESRD). vyžadující hemodialýzu (HD):

Všichni účastníci (kohorty 1–5)

• Je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu, poskytuje podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas a souhlasí s dodržováním požadavků protokolu a postupů souvisejících se studií
• Ochota být omezena na oddělení klinického výzkumu po celou dobu vyžadovanou protokolem, schopná splnit všechny požadavky související se studií a schopná dodržovat omezení studie a rozvrhy návštěv
• Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let (včetně) v době screeningu
• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 40 kilogramy na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně) v době screeningu

• Ženské účastnice musí:

  • být netěhotná a nekojící;
  • být buď postmenopauzální (definovaná jako amenorea po dobu ≥12 měsíců s potvrzeným folikuly stimulujícím hormonem [FSH] ≥40 mili mezinárodních jednotek na mililitr [mIU/ml]), chirurgicky sterilní (definovaná jako po hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii), praxe úplná abstinence od pohlavního styku jako preferovaný životní styl (periodická abstinence není přijatelná), nebo souhlasit s používáním vhodné metody antikoncepce důsledně po celou dobu studie a pokračovat v používání této metody po dobu 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší). ) po podání studovaného léku;

  • V této studii jsou povoleny hormonální antikoncepce a metody nehormonální antikoncepce s dvojitou bariérou. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří:

    • perorální, implantabilní, transdermální, injekční nebo intravaginální hormonální antikoncepce používaná konzistentně po dobu alespoň 1 měsíce před Screeningem;
    • nitroděložní tělísko;
    • ženský kondom se spermicidem (krém, sprej, gel, čípek, antikoncepční houba nebo polymerní film);
    • antikoncepční houba s kondomem;
    • bránice se spermicidem (s kondomem nebo bez něj);
    • cervikální čepice se spermicidem (s kondomem nebo bez kondomu);
    • mužský sexuální partner, který souhlasí s použitím mužského kondomu navíc k použití spermicidu (krém, sprej, gel, čípek, antikoncepční houba nebo polymerový film);
    • mužský sexuální partner, kterému byla provedena vasektomie po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem a u kterého byl následně zjištěn negativní počet spermií;
    • bilaterální tubární ligace;
    • Postup Essure®.
• Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou v plodném věku, musí být buď sterilní (vazektomie s anamnézou negativního počtu spermií po zákroku); praktikovat úplnou abstinenci od pohlavního styku jako preferovaný životní styl (periodická abstinence není přijatelná); používat mužský kondom při jakékoli sexuální aktivitě; nebo souhlasit s použitím metody antikoncepce, kterou zkoušející považuje za vhodnou (jako je jedna z metod uvedených výše pro ženy ve fertilním věku) od doby screeningu do 90 dnů po podání studovaného léku. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu 90 dnů po podání studijního léku.

Zdraví účastníci (Kohorta 1)

Kromě výše uvedených kritérií pro všechny účastníky musí zdraví účastníci splňovat také následující kritéria pro zařazení:

• Na základě lékařské a chirurgické anamnézy a kompletního fyzikálního vyšetření včetně vitálních funkcí (VS), 12svodového elektrokardiogramu (EKG) a výsledků laboratorních testů je zkoušejícím považován za zdravý. Jedno opakované hodnocení je povoleno pro jakýkoli VS, EKG nebo laboratorní parametr vyžadovaný pro zařazení.
• Odhadovaná clearance kreatininu ≥90 mililitrů za minutu (ml/min) (na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice) stanovená při screeningu
• Demograficky se shoduje s účastníkem kohorty 4 (závažná RI) podle pohlaví, BMI (±20 %) a věku (±10 let)
• Byl nekuřák (tabák) po dobu nejméně 30 dnů
• Zdraví účastníci nesmějí užívat žádné předepsané ani nepředepsané léky, včetně vitamínů a jiných dietních nebo bylinných doplňků, pokud to není povoleno (např. hormonální antikoncepce, nízké dávky aspirinu [81 miligramů (mg)/den nebo méně]).

Účastníci s RI (kohorty 2–4)

Kromě výše uvedených kritérií pro všechny účastníky musí účastníci s RI také splňovat následující kritéria pro zařazení:

• Účastníkovi byla diagnostikována RI v jedné ze tří skupin (např. mírná, střední nebo těžká), jak je definováno odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace pomocí rovnice Modified Diet in Renal Disease při screeningu
• Vyšetřovatel považuje za klinicky stabilní, pokud jde o základní RI, na základě lékařského hodnocení, které zahrnuje lékařskou a chirurgickou anamnézu, stejně jako kompletní fyzikální vyšetření včetně VS, EKG a výsledků laboratorních testů. Jedno opakované hodnocení je povoleno pro jakýkoli VS, EKG nebo laboratorní parametr vyžadovaný pro zařazení.
• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a celkový bilirubin v rámci 1,5násobku horní hranice normy (ULN) při screeningu
• Účastníci s poruchou funkce ledvin budou moci užívat své chronické léky, pokud to protokol nevyloučí. Vyloučená léčiva jsou omezena počínaje 7 dny před podáním studovaného léčiva v den 1 až do konce studijní návštěvy. Příležitostné použití acetaminofenu (≤ 2 gramy denně) je povoleno podle uvážení zkoušejícího.
• Bude kouřit ≤ 10 cigaret (a nebude konzumovat více než kumulativní ekvivalentní množství nikotinu) denně od screeningu do následné návštěvy

Účastníci s ESRD vyžadující HD (Kohorta 5)

Kromě výše uvedených kritérií pro všechny účastníky musí účastníci s ESRD vyžadující HD také splňovat následující kritéria:

• Diagnostikováno s ESRD a je na stabilním HD režimu, definovaném jako kt/V ≥1,2 během 3 měsíců před screeningem
• Obvykle navštěvuje 3 HD ošetření týdně během 3 měsíců před screeningem, jak určí zkoušející
• Vyšetřovatel považuje za klinicky stabilní s ohledem na základní ESRD, na základě lékařského hodnocení, které zahrnuje lékařskou a chirurgickou anamnézu a kompletní fyzikální vyšetření včetně VS, EKG a výsledků laboratorních testů. Jedno opakované hodnocení je povoleno pro jakýkoli laboratorní, EKG nebo VS parametr vyžadovaný pro zařazení.
• AST, ALT a celkový bilirubin v rámci 1,5 × ULN při screeningu
• Účastníci s ESRD budou moci užívat své chronické léky, pokud to protokol nevyloučí. Vyloučená léčiva jsou omezena počínaje 7 dny před podáním studovaného léčiva v den 1 až do konce studijní návštěvy. Příležitostné použití acetaminofenu (≤ 2 gramy denně) je povoleno podle uvážení zkoušejícího.
• Bude kouřit ≤ 10 cigaret (a nebude konzumovat více než kumulativní ekvivalentní množství nikotinu) denně od screeningu do následné návštěvy.

Kritéria vyloučení:

Účastníci splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií pro všechny účastníky nebo kterékoli z kritérií specifikovaných pro jejich příslušnou kohortu renálních funkcí, nejsou způsobilí pro zařazení do studie.

Všichni účastníci (kohorty 1–5)

• Známá citlivost nebo idiosynkratická reakce na jakoukoli sloučeninu přítomnou v ETX2514 nebo sulbaktamu, jeho příbuzných sloučeninách nebo jakékoli sloučenině uvedené jako přítomné ve formulaci studie
• Účastníci s anamnézou přecitlivělosti nebo závažné nežádoucí reakce na β-laktamové látky (penicilin, cefalosporin, karbapenem nebo sulbaktam)
• Těhotné (pozitivní těhotenský test) nebo kojící ženy při Screeningu nebo Den -1. Pokud jsou výsledky těhotenského testu na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru neurčité, mělo by být provedeno následné testování k určení způsobilosti.
• Všechny účastnice nebudou těhotné a budou mít negativní těhotenský test ve screeningu a v den -1, s následující výjimkou: ženy podstupující dialýzu s neurčitým výsledkem těhotenského testu nebo trvale nízkým hCG vedoucím k falešně pozitivnímu těhotenskému testu mohou být zahrnuty do studie podle uvážení zkoušejícího a oznámení sponzora. Postmenopauzální účastnice s výsledkem mimo postmenopauzální rozmezí nebo neurčitým těhotenským testem podstoupí před zařazením do studie další testování na FSH k potvrzení postmenopauzálního stavu.
• Jakékoli klinicky významné (CS) souběžné onemocnění nebo stav (včetně léčby takových stavů), které by podle názoru zkoušejícího mohly buď interferovat se studovaným lékem, nebo představovat nepřijatelné riziko pro účastníka
• Jakékoli jiné abnormality CS ve výsledcích laboratorních testů při screeningu, které by podle názoru zkoušejícího zvýšily riziko účasti účastníka, ohrozily úplnou účast ve studii nebo by ohrozily interpretaci dat studie
• Nekontrolovaný zdravotní stav (léčený nebo neléčený) považovaný zkoušejícím za CS
• Léčba jiným hodnoceným lékem nebo studií na zařízení během 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před podáním studovaného léku v den 1
• Účastník užil probenecid během 30 dnů před podáním studovaného léku v den 1
• Prodělal onemocnění, které je zkoušejícím považováno za CS do 2 týdnů od podání studovaného léku v den 1
• Daroval nebo ztratil významný objem (>450 ml) krve během 56 dnů nebo plazmy během 7 dnů před dnem -1
• Účastnil se namáhavého cvičení od 48 hodin před dnem -1 nebo během studie až po závěrečné hodnocení na konci studie

• Kritéria vyloučení pro EKG při screeningu, den -1 a den 1 před podáním dávky (pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování, podle uvážení zkoušejícího pro účastníky RI a ESRD):

  • Důkaz o předchozím infarktu myokardu (nezahrnoval změny segmentu ST spojené s repolarizací)
  • Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifické pro atrioventrikulární blok [2. stupeň nebo vyšší], syndrom Wolff Parkinson White [pokud není kurativní radioablační terapie])
  • Sinusové pauzy > 3 sekundy
  • Jakákoli významná arytmie nebo abnormalita vedení, která podle názoru vyšetřovatelů a lékařů (MM) narušila bezpečnost pro jednotlivého účastníka
  • Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (≥ 3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery)
• Jakýkoli jiný důvod, který by způsobil, že účastník není vhodný pro zápis do studia, podle uvážení zkoušejícího

Zdraví účastníci (Kohorta 1)

Zdraví účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud splní některé z následujících kritérií:

• Systolický krevní tlak účastníka byl mimo rozmezí 90 až 150 milimetrů na rtuť (mmHg), diastolický krevní tlak byl mimo rozmezí 40 až 95 mmHg nebo srdeční frekvence byla mimo rozmezí 45 až 100 tepů za minutu při Screeningu.
• Pozitivní test na návykové látky a/nebo pozitivní test na alkohol
• Pozitivní test při screeningu na některou z následujících látek: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV)

Účastníci s RI (kohorty 2–4)

Účastníci s RI budou ze studie vyloučeni, pokud splní některé z následujících kritérií:

• Pozitivní test na zneužívání návykových látek a/nebo pozitivní test na alkohol, pokud není zohledněn léky na předpis. Mohou být zapsáni účastníci s pozitivním testem na základě předepsaného léku.
• Akutní exacerbace RI nebo nestabilní funkce ledvin, jak určil zkoušející, od screeningu do 1. dne
• Koncentrace hemoglobinu <9,0 gramů na decilitr (g/dl) při screeningu
• Skupiny 2-4: Pozitivní test při screeningu na HBsAg nebo HIV
• Skupiny 2 a 3: Pozitivní test při screeningu na HCV. Pokud má účastník s těžkou RI (Kohorta 4) pozitivní výsledky testů na HCV, ale jaterní testy jinak nejsou CS, může být účastník zařazen podle uvážení zkoušejícího (toto ustanovení se nevztahuje na účastníky s mírnou nebo středně těžkou RI [Kohorty 2 nebo 3]).

Účastníci s ESRD vyžadující HD (Kohorta 5)

Účastníci s ESRD budou ze studie vyloučeni, pokud splní některé z následujících kritérií:

• Pozitivní test na zneužívání návykových látek a/nebo pozitivní test na alkohol, pokud není zohledněn léky na předpis. Mohou být zapsáni účastníci s pozitivním testem na základě předepsaného léku.
• Koncentrace hemoglobinu <9,0 g/dl při screeningu
• Pozitivní test při screeningu na HBsAg nebo HIV. Pokud má účastník s ESRD pozitivní výsledky testů na HCV, ale testy jaterních funkcí nejsou jinak klinicky významné, může být účastník zařazen podle uvážení zkoušejícího.
• Přijímání jiné léčby čištění krve než HD