Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa i tolerancji dożylnego ETX2514 i sulbaktamu podawanych jednocześnie pacjentom z różnymi stopniami upośledzenia czynności nerek i zdrowym osobom z grupy kontrolnej

Kryteria przyjęcia:

Aby zakwalifikować się do udziału w tym badaniu, każdy uczestnik musi spełniać kryteria włączenia dla wszystkich uczestników, a także wszystkie kryteria włączenia określone dla zdrowych uczestników, uczestników z zaburzeniami czynności nerek (RI) lub uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagający hemodializy (HD):

Wszyscy uczestnicy (kohorty 1-5)

• Jest w stanie zrozumieć pisemną świadomą zgodę, zapewnia podpisaną i poświadczoną pisemną świadomą zgodę oraz zgadza się przestrzegać wymagań protokołu i procedur związanych z badaniem
• Chęć pozostania w Jednostce Badań Klinicznych przez cały czas wymagany protokołem, zdolność do przestrzegania wszystkich wymagań związanych z badaniem oraz zdolność do przestrzegania ograniczeń badania i harmonogramów wizyt
• Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie badania przesiewowego
• Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 40 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) (włącznie) w czasie badania przesiewowego

• Uczestniczki muszą:

  • nie być w ciąży i nie karmić piersią;
  • być po menopauzie (zdefiniowany jako brak miesiączki przez ≥12 miesięcy z potwierdzonym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] ≥40 mili jednostek międzynarodowych na mililitr [mIU/ml]), sterylny chirurgicznie (zdefiniowany jako poddany histerektomii i/lub obustronnemu wycięciu jajników), praktykować całkowita abstynencja od stosunków seksualnych jako preferowany styl życia (niedopuszczalna jest okresowa abstynencja) lub zgoda na konsekwentne stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres badania i kontynuowanie stosowania tej metody przez 30 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) ) po podaniu badanego leku;

  • W tym badaniu dozwolona jest antykoncepcja hormonalna i metody podwójnej bariery antykoncepcji niehormonalnej. Dopuszczalne formy antykoncepcji obejmują:

    • hormonalna antykoncepcja doustna, wszczepialna, przezskórna, wstrzykiwana lub dopochwowa stosowana konsekwentnie przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym;
    • urządzenie wewnątrzmaciczne;
    • prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym (krem, spray, żel, czopek, gąbka antykoncepcyjna lub folia polimerowa);
    • gąbka antykoncepcyjna z prezerwatywą;
    • diafragma ze środkiem plemnikobójczym (z prezerwatywą lub bez);
    • kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (z prezerwatywą lub bez);
    • partner seksualny, który zgadza się na użycie męskiej prezerwatywy oprócz stosowania przez uczestniczkę środka plemnikobójczego (krem, spray, żel, czopek, gąbka antykoncepcyjna lub folia polimerowa);
    • partner seksualny, który był poddawany wazektomii przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i u którego uzyskano kontrolną liczbę plemników ujemną;
    • obustronne podwiązanie jajowodów;
    • Procedura Essure®.
• Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z partnerem w wieku rozrodczym, muszą być bezpłodni (wazektomia z ujemnym wynikiem plemników w wywiadzie po zabiegu); praktykować całkowitą abstynencję seksualną jako preferowany styl życia (niedopuszczalna jest okresowa abstynencja); używaj męskiej prezerwatywy przy jakiejkolwiek aktywności seksualnej; lub wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji uznanej przez badacza za odpowiednią (takiej jak jedna z metod określonych powyżej w przypadku kobiet w wieku rozrodczym) od czasu badania przesiewowego do 90 dni po podaniu badanego leku. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez okres 90 dni po podaniu badanego leku.

Zdrowi uczestnicy (kohorta 1)

Oprócz kryteriów określonych powyżej dla wszystkich uczestników, zdrowi uczestnicy muszą również spełniać następujące kryteria włączenia:

• Uznany przez Badacza za zdrowego na podstawie wywiadu lekarskiego i chirurgicznego oraz pełnego badania fizykalnego, w tym parametrów życiowych (VS), 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) i wyników badań laboratoryjnych. Pojedyncza powtórna ocena jest dozwolona dla każdego VS, EKG lub parametru laboratoryjnego wymaganego do rejestracji.
• Szacunkowy klirens kreatyniny ≥90 mililitrów na minutę (ml/min) (na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta) określony podczas badania przesiewowego
• Dopasowano demograficznie do uczestnika kohorty 4 (ciężkie RI) według płci, BMI (±20%) i wieku (±10 lat)
• Był niepalący (tytoń) przez co najmniej 30 dni
• Zdrowi uczestnicy nie mogą przyjmować żadnych przepisanych lub nie przepisywanych leków, w tym witamin i innych suplementów diety lub ziół, chyba że jest to dozwolone (np. antykoncepcja hormonalna, mała dawka aspiryny [81 miligramów (mg) dziennie lub mniej]).

Uczestnicy z RI (kohorty 2-4)

Oprócz kryteriów określonych powyżej dla wszystkich uczestników, uczestnicy z RI muszą również spełniać następujące kryteria włączenia:

• U uczestnika zdiagnozowano RI w jednej z trzech grup (np. łagodna, umiarkowana lub ciężka) zgodnie z oszacowaną szybkością przesączania kłębuszkowego przy użyciu równania Zmodyfikowana dieta w chorobach nerek podczas badania przesiewowego
• Uznany przez badacza za stabilny klinicznie w odniesieniu do leżącego u podstaw RI, na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad medyczny i chirurgiczny, a także pełne badanie fizykalne, w tym VS, EKG i wyniki badań laboratoryjnych. Pojedyncza powtórna ocena jest dozwolona dla każdego VS, EKG lub parametru laboratoryjnego wymaganego do rejestracji.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i bilirubina całkowita w granicach 1,5 × górnej granicy normy (GGN) podczas badania przesiewowego
• Uczestnicy z zaburzeniami czynności nerek będą mogli przyjmować swoje przewlekłe leki, chyba że zostaną wykluczeni przez protokół. Wykluczone leki podlegają ograniczeniom począwszy od 7 dni przed podaniem badanego leku w Dniu 1 do końca wizyty w ramach badania. Sporadyczne stosowanie acetaminofenu (≤2 gramów dziennie) jest dozwolone według uznania badacza.
• Będzie palić ≤10 papierosów (i spożywać nie więcej niż skumulowana równoważna ilość nikotyny) dziennie od badania przesiewowego do wizyty kontrolnej

Uczestnicy z ESRD wymagającym HD (Kohorta 5)

Oprócz kryteriów określonych powyżej dla wszystkich uczestników, uczestnicy z ESRD wymagającym HD muszą również spełniać następujące kryteria:

• Z rozpoznaniem ESRD i jest na stabilnym schemacie HD, zdefiniowanym jako kt/V ≥1,2 w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Zwykle uczestniczy w 3 zabiegach HD tygodniowo w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe, zgodnie z ustaleniami badacza
• Uznany przez badacza za stabilny klinicznie w odniesieniu do leżącej u podstaw ESRD, na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad medyczny i chirurgiczny oraz pełne badanie fizykalne, w tym VS, EKG i wyniki badań laboratoryjnych. Pojedyncza powtórna ocena jest dozwolona dla każdego parametru laboratoryjnego, EKG lub VS wymaganego do rejestracji.
• AST, ALT i bilirubina całkowita w granicach 1,5 × ULN podczas badania przesiewowego
• Uczestnicy ze schyłkową niewydolnością nerek będą mogli przyjmować swoje przewlekłe leki, chyba że zostaną wykluczeni przez protokół. Wykluczone leki podlegają ograniczeniom począwszy od 7 dni przed podaniem badanego leku w Dniu 1 do końca wizyty w ramach badania. Sporadyczne stosowanie acetaminofenu (≤2 gramów dziennie) jest dozwolone według uznania badacza.
• Będzie palić ≤10 papierosów (i spożywać nie więcej niż skumulowana równoważna ilość nikotyny) dziennie od badania przesiewowego do wizyty kontrolnej.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia dla wszystkich uczestników lub którekolwiek z kryteriów określonych dla ich odpowiedniej kohorty czynności nerek nie kwalifikują się do włączenia do badania.

Wszyscy uczestnicy (kohorty 1-5)

• Znana wrażliwość lub idiosynkratyczna reakcja na jakikolwiek związek obecny w ETX2514 lub sulbaktamie, jego pokrewnych związkach lub jakikolwiek związek wymieniony jako obecny w badanym preparacie
• Uczestnicy z nadwrażliwością w wywiadzie lub poważną reakcją niepożądaną na leki β-laktamowe (penicylina, cefalosporyna, karbapenem lub sulbaktam)
• Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy) lub karmiące piersią w dniu badania przesiewowego lub w dniu -1. Jeśli wyniki testu ciążowego na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy krwi są niejednoznaczne, należy przeprowadzić badania kontrolne w celu określenia kwalifikacji.
• Wszystkie uczestniczki nie będą w ciąży i będą miały negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i dnia -1, z następującym wyjątkiem: kobiety poddawane dializie z nieokreślonym wynikiem testu ciążowego lub z utrzymującym się niskim poziomem hCG skutkującym fałszywie dodatnim wynikiem testu ciążowego mogą zostać włączone do badanie według uznania Badacza i powiadomienia Sponsora. Uczestniczki po menopauzie z wynikiem poza zakresem pomenopauzalnym lub nieokreślonym testem ciążowym zostaną poddane dodatkowym testom FSH w celu potwierdzenia stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania.
• Jakakolwiek klinicznie istotna (CS) współistniejąca choroba lub stan (w tym leczenie takich stanów), które w opinii badacza mogą zakłócać działanie badanego leku lub stwarzać niedopuszczalne ryzyko dla uczestnika
• Wszelkie inne nieprawidłowości CS w wynikach badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, które w opinii badacza mogłyby zwiększyć ryzyko udziału uczestnika, zagrozić pełnemu udziałowi w badaniu lub zakłócić interpretację danych z badania
• Niekontrolowany stan chorobowy (leczony lub nieleczony) uznany przez Badacza za CS
• Leczenie innym badanym lekiem lub urządzeniem w ciągu 30 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku w dniu 1.
• Uczestnik przyjmował probenecyd w ciągu 30 dni przed podaniem badanego leku w dniu 1
• Doświadczył choroby, którą Badacz uważa za CS w ciągu 2 tygodni od podania badanego leku w Dniu 1
• Oddał lub stracił znaczną objętość (>450 ml) krwi w ciągu 56 dni lub osocza w ciągu 7 dni przed Dniem -1
• Uczestniczył w forsownych ćwiczeniach od 48 godzin przed Dniem -1 lub w trakcie badania do końcowej oceny końcowej badania

• Kryteria wykluczenia z badania EKG podczas badania przesiewowego, dnia -1 i dnia 1 przed podaniem dawki (dozwolone jest jedno powtórzenie w celu określenia uprawnień, według uznania badacza w przypadku uczestników RI i ESRD):

  • Dowody na przebyty zawał mięśnia sercowego (nie obejmowały zmian odcinka ST związanych z repolaryzacją)
  • Wszelkie nieprawidłowości przewodzenia (w tym blok przedsionkowo-komorowy [2. stopnia lub wyższy], ale nie specyficzny dla niego, zespół Wolffa Parkinsona-White'a [chyba że lecznicza radioablacja])
  • Pauzy zatokowe > 3 sekundy
  • Każda istotna arytmia lub nieprawidłowość przewodzenia, która w opinii Badacza i Monitora Medycznego (MM) zagrażała bezpieczeństwu indywidualnego uczestnika
  • Nieutrwalony lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy (≥3 kolejne pobudzenia komorowe)
• Każdy inny powód, który uniemożliwiłby uczestnikowi włączenie się do badania, według uznania Badacza

Zdrowi uczestnicy (kohorta 1)

Zdrowi uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Skurczowe ciśnienie krwi uczestnika było poza zakresem 90 do 150 milimetrów na rtęć (mmHg), rozkurczowe ciśnienie krwi było poza zakresem 40 do 95 mmHg lub tętno było poza zakresem 45 do 100 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego.
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków i/lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu
• Pozytywny wynik testu przesiewowego w kierunku któregokolwiek z poniższych: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)

Uczestnicy z RI (kohorty 2-4)

Uczestnicy z RI zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków i/lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu, jeśli nie został uwzględniony przez lek na receptę. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu w oparciu o przepisany lek mogą zostać zapisani.
• Ostre zaostrzenie RI lub niestabilnej czynności nerek, określone przez badacza, od badania przesiewowego do dnia 1.
• Stężenie hemoglobiny <9,0 gramów na decylitr (g/dl) podczas badania przesiewowego
• Kohorty 2-4: Pozytywny wynik testu przesiewowego w kierunku HBsAg lub HIV
• Kohorty 2 i 3: Pozytywny wynik testu przesiewowego w kierunku HCV. Jeśli uczestnik z ciężkim RI (Kohorta 4) ma pozytywne wyniki testu na HCV, ale testy czynnościowe wątroby nie są poza tym CS, uczestnik może zostać włączony według uznania Badacza (postanowienie to nie dotyczy uczestników z łagodnym lub umiarkowanym RI [Kohorty 2 lub 3]).

Uczestnicy z ESRD wymagającym HD (Kohorta 5)

Uczestnicy ze schyłkową niewydolnością nerek zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków i/lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu, jeśli nie został uwzględniony przez lek na receptę. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu w oparciu o przepisany lek mogą zostać zapisani.
• Stężenie hemoglobiny <9,0 g/dl podczas badania przesiewowego
• Pozytywny wynik testu przesiewowego w kierunku HBsAg lub HIV. Jeśli uczestnik ze schyłkową niewydolnością nerek ma pozytywne wyniki testów w kierunku HCV, ale testy czynnościowe wątroby nie są poza tym klinicznie istotne, uczestnik może zostać włączony według uznania Badacza.
• Otrzymywanie terapii oczyszczania krwi innej niż HD