Evaluering af farmakokinetikken, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​intravenøs ETX2514 og Sulbactam administreret samtidigt til forsøgspersoner med forskellige grader af nedsat nyrefunktion og sunde, matchede kontrolpersoner

Inklusionskriterier:

For at kvalificere sig til optagelse i denne undersøgelse skal hver deltager opfylde inklusionskriterierne for alle deltagere, såvel som alle inklusionskriterier specificeret for enten raske deltagere, deltagere med nedsat nyrefunktion (RI) eller deltagere med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) kræver hæmodialyse (HD):

Alle deltagere (kohorter 1-5)

• Er i stand til at forstå det skriftlige informerede samtykke, giver underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke og accepterer at overholde protokolkrav og undersøgelsesrelaterede procedurer
• Villig til at være begrænset til den kliniske forskningsenhed i hele den varighed, der kræves af protokollen, i stand til at overholde alle undersøgelsesrelaterede krav og i stand til at overholde undersøgelsesrestriktioner og besøgsplaner
• Mand eller kvinde, mellem 18 og 75 år (inklusive) på screeningstidspunktet
• Body mass index (BMI) mellem 18 og 40 kilogram pr. meter i kvadrat (kg/m^2) (inklusive) på screeningstidspunktet

• Kvindelige deltagere skal:

  • være ikke-gravid og ikke-ammende;
  • være enten postmenopausal (defineret som amenoré i ≥12 måneder med et bekræftet follikelstimulerende hormon [FSH] ≥40 milli internationale enheder pr. milliliter [mIU/mL]), kirurgisk steril (defineret som at have gennemgået hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi), øv dig total afholdenhed fra samleje som den foretrukne livsstil (periodisk afholdenhed er ikke acceptabel), eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode konsekvent gennem hele undersøgelsen og fortsætte med at bruge denne metode i 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere ) efter administration af studielægemiddel;

  • Hormonel prævention og dobbeltbarrieremetoder til ikke-hormonel prævention er tilladt i denne undersøgelse. Acceptable former for prævention omfatter følgende:

    • oral, implanterbar, transdermal, injicerbar eller intravaginal hormonel prævention brugt konsekvent i mindst 1 måned før screening;
    • intrauterin enhed;
    • kvindekondom med spermicid (creme, spray, gel, stikpille, svangerskabsforebyggende svamp eller polymerfilm);
    • præventionssvamp med kondom;
    • diafragma med sæddræbende middel (med eller uden kondom);
    • cervikal hætte med spermicid (med eller uden kondom);
    • mandlig seksuel partner, der accepterer at bruge et mandligt kondom ud over den kvindelige deltagers brug af spermicid (creme, spray, gel, stikpille, svangerskabsforebyggende svamp eller polymerfilm);
    • mandlig seksuel partner, som er blevet vasektomiseret i mindst 3 måneder før screening, og som har opnået et opfølgende negativt sædtal;
    • bilateral tubal ligering;
    • Essure® procedure.
• Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en partner i den fødedygtige alder, skal enten være sterile (vasektomi med en historie med et negativt sædtal efter proceduren); praktisere total afholdenhed fra samleje som den foretrukne livsstil (periodisk afholdenhed er ikke acceptabelt); brug et mandligt kondom med enhver seksuel aktivitet; eller acceptere at bruge en præventionsmetode, der anses for passende af investigator (såsom en af ​​metoderne identificeret ovenfor for kvindelige deltagere i den fødedygtige alder) fra tidspunktet for screening og indtil 90 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet. Mandlige deltagere skal acceptere ikke at donere sæd i en periode på 90 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet.

Sunde deltagere (kohorte 1)

Ud over kriterierne specificeret ovenfor for alle deltagere, skal raske deltagere også opfylde følgende inklusionskriterier:

• Anses af efterforskeren for at være sund, baseret på medicinsk og kirurgisk historie og en komplet fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn (VS), et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) og laboratorietestresultater. En enkelt gentagen vurdering er tilladt for alle VS-, EKG- eller laboratorieparametre, der kræves for tilmelding.
• Estimeret kreatininclearance ≥90 milliliter pr. minut (mL/min) (baseret på Cockcroft-Gault-ligning) bestemt ved screening
• Matchet demografisk med en deltager i kohorte 4 (svær RI) i henhold til køn, BMI (±20%) og alder (±10 år)
• Har været ikke-ryger (tobak) i mindst 30 dage
• Raske deltagere må ikke tage nogen ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder vitaminer og andre kost- eller urtetilskud, medmindre det er tilladt (f.eks. hormonel prævention, lavdosis aspirin [81 milligram (mg)/dag eller mindre]).

Deltagere med RI (kohorter 2-4)

Ud over kriterierne specificeret ovenfor for alle deltagere, skal deltagere med RI også opfylde følgende inklusionskriterier:

• Deltageren er blevet diagnosticeret med RI i en af ​​de tre grupper (f.eks. mild, moderat eller svær) som defineret ved estimeret glomerulær filtrationshastighed ved brug af ligningen modificeret i nyresygdomme ved screening
• Anses af investigator for at være klinisk stabil med hensyn til underliggende RI, baseret på medicinsk evaluering, der inkluderer medicinsk og kirurgisk historie, samt en komplet fysisk undersøgelse inklusive VS, EKG og laboratorietestresultater. En enkelt gentagen vurdering er tilladt for alle VS-, EKG- eller laboratorieparametre, der kræves for tilmelding.
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og total bilirubin inden for 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ved screening
• Deltagere med nedsat nyrefunktion vil få lov til at tage deres kroniske medicin, medmindre det udelukkes af protokollen. Udelukket medicin er begrænset med start 7 dage før studiets lægemiddeladministration på dag 1 indtil afslutningen af ​​studiebesøget. Lejlighedsvis brug af acetaminophen (≤2 gram pr. dag) er tilladt efter investigatorens skøn.
• Vil ryge ≤10 cigaretter (og ikke indtage mere end den kumulative ækvivalente mængde nikotin) om dagen fra screening til opfølgningsbesøget

Deltagere med ESRD, der kræver HD (kohorte 5)

Ud over de kriterier, der er specificeret ovenfor for alle deltagere, skal deltagere med ESRD, der kræver HD, også opfylde følgende kriterier:

• Diagnosticeret med ESRD og er på et stabilt HD-regime, defineret som kt/V ≥1,2 inden for 3 måneder før screening
• Deltager typisk i 3 HD-behandlinger om ugen inden for de 3 måneder forud for screening, som bestemt af investigator
• Anses af investigator for at være klinisk stabil med hensyn til underliggende ESRD, baseret på medicinsk evaluering, der inkluderer medicinsk og kirurgisk historie, og en komplet fysisk undersøgelse inklusive VS, EKG og laboratorietestresultater. En enkelt gentagen vurdering er tilladt for alle laboratorie-, EKG- eller VS-parametre, der kræves til tilmelding.
• AST, ALT og total bilirubin inden for 1,5 × ULN ved screening
• Deltagere med ESRD får lov til at tage deres kroniske medicin, medmindre det er udelukket af protokollen. Udelukket medicin er begrænset med start 7 dage før studiets lægemiddeladministration på dag 1 indtil afslutningen af ​​studiebesøget. Lejlighedsvis brug af acetaminophen (≤2 gram pr. dag) er tilladt efter investigatorens skøn.
• Vil ryge ≤10 cigaretter (og ikke indtage mere end den kumulative ækvivalente mængde nikotin) om dagen fra screening til opfølgningsbesøget.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier for alle deltagere, eller et af de kriterier, der er specificeret for deres respektive nyrefunktionskohorte, er ikke berettiget til studietilmelding.

Alle deltagere (kohorter 1-5)

• Kendt følsomhed eller idiosynkratisk reaktion på enhver forbindelse til stede i ETX2514 eller sulbactam, dens beslægtede forbindelser eller enhver forbindelse, der er angivet som værende til stede i undersøgelsesformuleringen
• Deltagere med en historie med overfølsomhed eller alvorlige bivirkninger over for β-lactam-midler (penicillin, cephalosporin, carbapenem eller sulbactam)
• Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinder ved screening eller dag -1. Hvis resultaterne af graviditetstest for humant choriongonadotropin (hCG) i serum er ubestemmelige, bør der udføres opfølgende test for at bestemme egnetheden.
• Alle kvindelige deltagere vil ikke være gravide og vil have en negativ graviditetstest ved screening og dag -1, med følgende undtagelse: kvinder, der får dialyse med et ubestemmeligt graviditetstestresultat eller vedvarende lavt hCG, der resulterer i en falsk positiv graviditetstest, kan inkluderes i undersøgelsen efter efterforskerens skøn og meddelelse fra sponsoren. Postmenopausale deltagere med et resultat uden for det postmenopausale område eller en ubestemt graviditetstest vil gennemgå yderligere test for FSH for at bekræfte postmenopausal status forud for studietilmelding.
• Enhver klinisk signifikant (CS) samtidig sygdom eller tilstand (herunder behandling af sådanne tilstande), som efter investigatorens mening enten kan interferere med undersøgelseslægemidlet eller udgøre en uacceptabel risiko for deltageren
• Enhver anden CS-abnormitet i laboratorietestresultater ved screening, der efter investigatorens mening ville øge deltagerens risiko for deltagelse, bringe fuldstændig deltagelse i undersøgelsen i fare eller kompromittere fortolkning af undersøgelsesdata
• Ukontrolleret medicinsk tilstand (behandlet eller ubehandlet) anses for at være CS af investigator
• Behandling med en anden lægemiddel- eller enhedsundersøgelse inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før administration af undersøgelseslægemidlet på dag 1
• Deltageren har taget probenecid inden for 30 dage før administration af studielægemidlet på dag 1
• Har oplevet en sygdom, der af investigator anses for at være CS inden for 2 uger efter administration af studiemedicin på dag 1
• Har doneret eller mistet et betydeligt volumen (>450 ml) blod inden for 56 dage eller plasma inden for 7 dage før dag -1
• Deltog i anstrengende træning fra 48 timer før dag -1 eller under undersøgelsen til den endelige afslutning af undersøgelsesvurderingen

• Eksklusionskriterier for EKG ved screening, dag -1 og dag 1 før dosis (en enkelt gentagelse er tilladt for berettigelsesbestemmelse, med efterforskers skøn for RI- og ESRD-deltagere):

  • Bevis på tidligere myokardieinfarkt (inkluderede ikke ST-segmentændringer forbundet med repolarisering)
  • Enhver overledningsabnormitet (herunder, men ikke specifik for atrioventrikulær blokering [2. grad eller højere], Wolff Parkinson Whites syndrom [medmindre helbredende radioablationsterapi])
  • Sinus pauser >3 sekunder
  • Enhver væsentlig arytmi eller overledningsabnormitet, som efter Investigators and Medical Monitor (MM's opfattelse) forstyrrede sikkerheden for den enkelte deltager
  • Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (≥3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag)
• Enhver anden grund, der ville gøre deltageren uegnet til studieoptagelse efter efterforskerens skøn

Sunde deltagere (kohorte 1)

Raske deltagere vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

• Deltagerens systoliske blodtryk var uden for intervallet 90 til 150 millimeter pr. kviksølv (mmHg), diastolisk blodtryk var uden for intervallet 40 til 95 mmHg, eller hjertefrekvensen var uden for intervallet 45 til 100 slag pr. minut ved screening.
• Positiv test for misbrugsstoffer og/eller positiv alkoholtest
• Positiv test ved screening for et af følgende: Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), Hepatitis C virus (HCV) eller human immundefektvirus (HIV)

Deltagere med RI (kohorter 2-4)

Deltagere med RI vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

• Positiv test for misbrugsstoffer og/eller positiv alkoholtest, hvis det ikke er taget højde for en receptpligtig medicin. Deltagere med en positiv test baseret på en ordineret medicin kan tilmeldes.
• Akut forværring af RI eller ustabil nyrefunktion, som bestemt af investigator, fra screening til dag 1
• Hæmoglobinkoncentration <9,0 gram pr. deciliter (g/dL) ved screening
• Kohorter 2-4: Positiv test ved screening for HBsAg eller HIV
• Kohorte 2 og 3: Positiv test ved screening for HCV. Hvis en deltager med svær RI (kohorte 4) har positive testresultater for HCV, men leverfunktionstests ellers ikke er CS, kan deltageren inkluderes efter Investigators skøn (denne bestemmelse gælder ikke for deltagere med mild eller moderat RI [Kohorte 2 eller 3]).

Deltagere med ESRD, der kræver HD (kohorte 5)

Deltagere med ESRD vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

• Positiv test for misbrugsstoffer og/eller positiv alkoholtest, hvis det ikke er taget højde for en receptpligtig medicin. Deltagere med en positiv test baseret på en ordineret medicin kan tilmeldes.
• Hæmoglobinkoncentration <9,0 g/dL ved screening
• Positiv test ved screening for HBsAg eller HIV. Hvis en deltager med ESRD har positive testresultater for HCV, men leverfunktionstests ellers ikke er klinisk signifikante, kan deltageren inkluderes efter investigators skøn.
• Modtager anden blodrensningsterapi end HD