Оценка фармакокинетики, безопасности и переносимости внутривенного введения ETX2514 и сульбактама, одновременно вводимых субъектам с различной степенью почечной недостаточности и здоровым контрольным субъектам

Критерии включения:

Чтобы претендовать на участие в этом исследовании, каждый участник должен соответствовать критериям включения для всех участников, а также всем критериям включения, указанным для здоровых участников, участников с почечной недостаточностью (RI) или участников с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD). требующие гемодиализа (ГД):

Все участники (группы 1-5)

• Способен понять письменное информированное согласие, дает подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие и соглашается соблюдать требования протокола и процедуры, связанные с исследованием
• Готовность находиться в отделении клинических исследований в течение всего времени, требуемого протоколом, способная соблюдать все требования, связанные с исследованием, и способная соблюдать ограничения исследования и графики посещений.
• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет (включительно) на момент скрининга
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 40 кг на квадратный метр (кг/м^2) (включительно) на момент скрининга

• Участники женского пола должны:

  • быть не беременной и не кормящей грудью;
  • быть либо в постменопаузе (определяется как аменорея в течение ≥12 месяцев с подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] ≥40 миллимеждународных единиц на миллилитр [мМЕ/мл]), хирургически стерильным (определяется как перенесенная гистерэктомия и/или двусторонняя овариэктомия), полное воздержание от половых контактов в качестве предпочтительного образа жизни (периодическое воздержание недопустимо) или согласие на последовательное использование соответствующего метода контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и продолжение использования этого метода в течение 30 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) ) после введения исследуемого препарата;

  • В этом исследовании разрешены гормональная контрацепция и методы негормональной контрацепции с двойным барьером. К приемлемым формам контрацепции относятся следующие:

    • оральные, имплантируемые, трансдермальные, инъекционные или интравагинальные гормональные контрацептивы, используемые постоянно в течение как минимум 1 месяца до скрининга;
    • внутриматочная спираль;
    • женский презерватив со спермицидом (крем, спрей, гель, суппозиторий, контрацептивная губка или полимерная пленка);
    • противозачаточная губка с презервативом;
    • диафрагма со спермицидом (с презервативом или без него);
    • цервикальный колпачок со спермицидом (с презервативом или без него);
    • половой партнер мужского пола, который соглашается использовать мужской презерватив в дополнение к использованию участницей спермицида (крем, спрей, гель, суппозиторий, противозачаточная губка или полимерная пленка);
    • половой партнер мужского пола, которому была проведена вазэктомия не менее чем за 3 месяца до скрининга и у которого последующий отрицательный результат анализа сперматозоидов;
    • двусторонняя перевязка маточных труб;
    • Процедура Essure®.
• Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с партнером детородного возраста, должны быть либо стерильны (вазэктомия с отрицательным количеством сперматозоидов в анамнезе после процедуры); практиковать полное воздержание от половых контактов как предпочтительный образ жизни (периодическое воздержание недопустимо); использовать мужской презерватив при любой половой активности; или согласиться использовать метод контроля над рождаемостью, который Исследователь считает подходящим (например, один из методов, указанных выше для участников женского пола с потенциалом деторождения) с момента скрининга и до 90 дней после введения исследуемого препарата. Участники мужского пола должны согласиться не сдавать сперму в течение 90 дней после введения исследуемого препарата.

Здоровые участники (группа 1)

В дополнение к критериям, указанным выше для всех участников, здоровые участники также должны соответствовать следующим критериям включения:

• Признан исследователем здоровым на основании медицинского и хирургического анамнеза и полного физического осмотра, включая показатели жизненно важных функций (VS), электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях и результаты лабораторных анализов. Разрешена однократная повторная оценка любого VS, ЭКГ или лабораторного параметра, необходимого для зачисления.
• Расчетный клиренс креатинина ≥90 миллилитров в минуту (мл/мин) (на основе уравнения Кокрофта-Голта), определенный при скрининге
• Демографически соответствует участнику когорты 4 (тяжелый РИ) по полу, ИМТ (± 20%) и возрасту (± 10 лет).
• Не курит (табак) не менее 30 дней
• Здоровые участники не должны принимать какие-либо прописанные или прописанные без рецепта лекарства, включая витамины и другие пищевые или травяные добавки, если это не разрешено (например, гормональные контрацептивы, аспирин в низких дозах [81 миллиграмм (мг)/день или меньше]).

Участники с RI (группы 2-4)

В дополнение к критериям, указанным выше для всех участников, участники с RI также должны соответствовать следующим критериям включения:

• У участника был диагностирован РИ в одной из трех групп (например, легкая, умеренная или тяжелая), что определялось расчетной скоростью клубочковой фильтрации с использованием уравнения модифицированной диеты при заболеваниях почек при скрининге.
• Считается, что исследователь клинически стабилен по отношению к лежащему в основе RI, на основании медицинского обследования, включающего историю болезни и операции, а также полного медицинского осмотра, включая VS, ЭКГ и результаты лабораторных анализов. Разрешена однократная повторная оценка любого VS, ЭКГ или лабораторного параметра, необходимого для зачисления.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и общий билирубин в пределах 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) при скрининге
• Участникам с почечной недостаточностью будет разрешено принимать лекарства от хронических заболеваний, если это не запрещено протоколом. Исключенные лекарства ограничены, начиная с 7 дней до введения исследуемого препарата в День 1 и до конца исследовательского визита. Время от времени употребление ацетаминофена (≤2 грамма в день) разрешается по усмотрению исследователя.
• Будет курить ≤10 сигарет (и потреблять не более кумулятивного эквивалентного количества никотина) в день с момента скрининга до последующего визита

Участники с ESRD, требующие HD (когорта 5)

В дополнение к критериям, указанным выше для всех участников, участники с тХПН, требующие HD, также должны соответствовать следующим критериям:

• Диагноз ТПН и стабильный режим ГД, определяемый как kt/V ≥1,2 в течение 3 месяцев до скрининга
• Обычно посещает 3 сеанса ГД в неделю в течение 3 месяцев до скрининга, как определено исследователем.
• Считается, по мнению исследователя, клинически стабильным в отношении лежащей в основе тХПН на основании медицинского обследования, включающего историю болезни и хирургического вмешательства, а также полного медицинского осмотра, включая результаты VS, ЭКГ и лабораторных исследований. Разрешена однократная повторная оценка любого параметра лаборатории, ЭКГ или ВС, необходимого для регистрации.
• АСТ, АЛТ и общий билирубин в пределах 1,5 × ВГН при скрининге
• Участникам с ESRD будет разрешено принимать лекарства от хронических заболеваний, если это не запрещено протоколом. Исключенные лекарства ограничены, начиная с 7 дней до введения исследуемого препарата в День 1 и до конца исследовательского визита. Время от времени употребление ацетаминофена (≤2 грамма в день) разрешается по усмотрению исследователя.
• Будет выкуривать ≤10 сигарет (и потреблять не более совокупного эквивалентного количества никотина) в день с момента скрининга до последующего визита.

Критерий исключения:

Участники, отвечающие любому из следующих критериев исключения для всех участников или любому из критериев, указанных для их соответствующей группы почечной функции, не имеют права на участие в исследовании.

Все участники (группы 1-5)

• Известная чувствительность или идиосинкразическая реакция на любое соединение, присутствующее в ETX2514 или сульбактаме, его родственных соединениях или любом соединении, указанном как присутствующее в исследуемом препарате.
• Участники с гиперчувствительностью или серьезными побочными реакциями на β-лактамные агенты (пенициллин, цефалоспорин, карбапенем или сульбактам) в анамнезе.
• Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие женщины на скрининге или в день -1. Если результаты теста на определение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в сыворотке крови являются неопределенными, необходимо провести последующее тестирование для определения соответствия требованиям.
• Все участники женского пола не будут беременны и будут иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и в День -1, за следующим исключением: женщины, получающие диализ с неопределенным результатом теста на беременность или постоянно низким уровнем ХГЧ, приводящим к ложноположительному результату теста на беременность, могут быть включены в исследование. исследование по усмотрению Исследователя и уведомление Спонсора. Участницы в постменопаузе с результатом за пределами постменопаузального диапазона или с неопределенным тестом на беременность должны пройти дополнительное тестирование на ФСГ для подтверждения постменопаузального статуса до включения в исследование.
• Любое клинически значимое (CS) сопутствующее заболевание или состояние (включая лечение таких состояний), которое, по мнению исследователя, может либо мешать действию исследуемого препарата, либо представлять неприемлемый риск для участника.
• Любые другие аномалии CS в результатах лабораторных анализов при скрининге, которые, по мнению исследователя, увеличивают риск участия участника, ставят под угрозу полное участие в исследовании или ставят под угрозу интерпретацию данных исследования.
• Неконтролируемое заболевание (пролеченное или нелеченное), расцененное исследователем как КС.
• Лечение другим исследуемым препаратом или устройством в течение 30 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до введения исследуемого препарата в 1-й день.
• Участник принимал пробенецид в течение 30 дней до введения исследуемого препарата в День 1.
• Перенес заболевание, которое исследователь считает CS, в течение 2 недель после введения исследуемого препарата в 1-й день.
• Сдал или потерял значительный объем (> 450 мл) крови в течение 56 дней или плазмы в течение 7 дней до Дня -1
• Участвовал в напряженных упражнениях за 48 часов до дня -1 или во время исследования до окончательной оценки окончания исследования.

• Критерии исключения для ЭКГ при скрининге, в день -1 и в день 1 до введения дозы (допускается однократное повторение для определения приемлемости, по усмотрению исследователя для участников RI и ESRD):

  • Признаки перенесенного инфаркта миокарда (не включают изменения сегмента ST, связанные с реполяризацией)
  • Любые нарушения проводимости (включая, помимо прочего, атриовентрикулярную блокаду [2-й степени или выше], синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта [за исключением лечебной радиоабляции])
  • Синусовые паузы >3 секунд
  • Любая значительная аритмия или нарушение проводимости, которые, по мнению следователей и медицинского наблюдателя (ММ), мешали безопасности отдельного участника.
  • Неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия (≥3 последовательных желудочковых экстрасистол)
• Любая другая причина, которая может сделать участника непригодным для включения в исследование, на усмотрение Исследователя.

Здоровые участники (группа 1)

Здоровые участники будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

• Систолическое артериальное давление участника было за пределами диапазона от 90 до 150 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.), диастолическое артериальное давление было за пределами диапазона от 40 до 95 мм рт.ст. или частота сердечных сокращений была за пределами диапазона от 45 до 100 ударов в минуту при скрининге.
• Положительный тест на наркотики и/или положительный тест на алкоголь
• Положительный тест при скрининге на любое из следующего: поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), вирус гепатита С (ВГС) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Участники с RI (группы 2-4)

Участники с РИ будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

• Положительный тест на наркотики и / или положительный тест на алкоголь, если это не связано с рецептурным лекарством. Участники с положительным тестом на основе прописанного лекарства могут быть зачислены.
• Острое обострение РИ или нестабильной функции почек, по определению исследователя, от скрининга до 1-го дня
• Концентрация гемоглобина <9,0 грамм на децилитр (г/дл) при скрининге
• Когорты 2–4: Положительный результат при скрининге на HBsAg или ВИЧ
• Когорты 2 и 3: Положительный тест при скрининге на ВГС. Если участник с тяжелым РИ (когорта 4) имеет положительные результаты теста на ВГС, но тесты функции печени в остальном не являются КС, участник может быть включен по усмотрению исследователя (это положение не распространяется на участников с легким или умеренным РИ [группа 2 или 3]).

Участники с ESRD, требующие HD (когорта 5)

Участники с тХПН будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

• Положительный тест на наркотики и / или положительный тест на алкоголь, если это не связано с рецептурным лекарством. Участники с положительным тестом на основе прописанного лекарства могут быть зачислены.
• Концентрация гемоглобина <9,0 г/дл при скрининге
• Положительный тест при скрининге на HBsAg или ВИЧ. Если у участника с терминальной стадией почечной недостаточности есть положительные результаты теста на ВГС, но тесты функции печени в остальном не являются клинически значимыми, участник может быть включен по усмотрению исследователя.
• Получение терапии по очистке крови, отличной от HD