Évaluation de la pharmacocinétique, de l'innocuité et de la tolérabilité de l'ETX2514 intraveineux et du sulbactam administrés simultanément à des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale et à des sujets témoins appariés en bonne santé

Critère d'intégration:

Pour être admissible à l'inscription à cette étude, chaque participant doit répondre aux critères d'inclusion pour tous les participants, ainsi qu'à tous les critères d'inclusion spécifiés pour les participants en bonne santé, les participants atteints d'insuffisance rénale (IR) ou les participants atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (HD):

Tous les participants (cohortes 1 à 5)

• Est capable de comprendre le consentement éclairé écrit, fournit un consentement éclairé écrit signé et attesté, et accepte de se conformer aux exigences du protocole et aux procédures liées à l'étude
• Disposé à être confiné à l'unité de recherche clinique pendant toute la durée requise par le protocole, capable de se conformer à toutes les exigences liées à l'étude et capable de respecter les restrictions de l'étude et les horaires de visite
• Homme ou femme, entre 18 et 75 ans (inclus) au moment de la sélection
• Indice de masse corporelle (IMC) entre 18 et 40 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2) (inclus) au moment du dépistage

• Les participantes doivent :

  • être non enceinte et non allaitante ;
  • être soit ménopausée (définie comme une aménorrhée pendant ≥ 12 mois avec une hormone folliculo-stimulante [FSH] ≥ 40 milli Unités Internationales par millilitre [mUI/mL]), chirurgicalement stérile (définie comme ayant subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale), pratiquer l'abstinence totale de rapports sexuels comme mode de vie préféré (l'abstinence périodique n'est pas acceptable), ou accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée de manière cohérente tout au long de l'étude et continuer à utiliser cette méthode pendant 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue ) après l'administration du médicament à l'étude ;

  • La contraception hormonale et les méthodes de contraception non hormonale à double barrière sont autorisées dans cette étude. Les formes acceptables de contraception comprennent les suivantes :

    • contraception hormonale orale, implantable, transdermique, injectable ou intravaginale utilisée régulièrement pendant au moins 1 mois avant le dépistage ;
    • dispositif intra-utérin;
    • préservatif féminin avec spermicide (crème, spray, gel, suppositoire, éponge contraceptive ou film polymère) ;
    • éponge contraceptive avec préservatif;
    • diaphragme avec spermicide (avec ou sans préservatif) ;
    • cape cervicale avec spermicide (avec ou sans préservatif) ;
    • partenaire sexuel masculin qui accepte d'utiliser un préservatif masculin en plus de l'utilisation par la participante d'un spermicide (crème, spray, gel, suppositoire, éponge contraceptive ou film polymère) ;
    • partenaire sexuel masculin qui a été vasectomisé pendant au moins 3 mois avant le dépistage et qui a obtenu un suivi négatif du nombre de spermatozoïdes ;
    • ligature bilatérale des trompes ;
    • Procédure Essure®.
• Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec un partenaire en âge de procréer doivent être soit stériles (vasectomie avec antécédents de numération négative des spermatozoïdes après la procédure) ; pratiquer l'abstinence totale de rapports sexuels comme mode de vie préféré (l'abstinence périodique n'est pas acceptable); utiliser un préservatif masculin lors de toute activité sexuelle ; ou accepter d'utiliser une méthode de contraception considérée comme appropriée par l'investigateur (telle que l'une des méthodes identifiées ci-dessus pour les participantes en âge de procréer) à partir du moment du dépistage jusqu'à 90 jours après l'administration du médicament à l'étude. Les participants masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant une période de 90 jours après l'administration du médicament à l'étude.

Participants en bonne santé (cohorte 1)

En plus des critères spécifiés ci-dessus pour tous les participants, les participants en bonne santé doivent également répondre aux critères d'inclusion suivants :

• Considéré par l'enquêteur comme étant en bonne santé, sur la base des antécédents médicaux et chirurgicaux et d'un examen physique complet comprenant les signes vitaux (VS), un électrocardiogramme à 12 dérivations (ECG) et les résultats des tests de laboratoire. Une seule évaluation répétée est autorisée pour tout paramètre VS, ECG ou de laboratoire requis pour l'inscription.
• Clairance estimée de la créatinine ≥ 90 millilitres par minute (mL/min) (basée sur l'équation de Cockcroft-Gault) déterminée lors du dépistage
• Apparié démographiquement avec un participant de la cohorte 4 (IR sévère) selon le sexe, l'IMC (± 20 %) et l'âge (± 10 ans)
• Est non-fumeur (tabac) depuis au moins 30 jours
• Les participants en bonne santé ne doivent pas prendre de médicaments prescrits ou non prescrits, y compris des vitamines et d'autres suppléments alimentaires ou à base de plantes, sauf autorisation (par exemple, contraception hormonale, aspirine à faible dose [81 milligrammes (mg)/jour ou moins]).

Participants avec RI (cohortes 2-4)

En plus des critères spécifiés ci-dessus pour tous les participants, les participants avec RI doivent également répondre aux critères d'inclusion suivants :

• Le participant a reçu un diagnostic d'IR dans l'un des trois groupes (par exemple, léger, modéré ou sévère) tel que défini par le taux de filtration glomérulaire estimé à l'aide de l'équation du régime modifié dans l'insuffisance rénale lors du dépistage
• Considéré par l'investigateur comme étant cliniquement stable en ce qui concerne l'IR sous-jacent, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux et chirurgicaux, ainsi qu'un examen physique complet comprenant les résultats des tests VS, ECG et de laboratoire. Une seule évaluation répétée est autorisée pour tout paramètre VS, ECG ou de laboratoire requis pour l'inscription.
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et bilirubine totale dans les 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) au dépistage
• Les participants atteints d'insuffisance rénale seront autorisés à prendre leurs médicaments chroniques, sauf s'ils sont exclus par le protocole. Les médicaments exclus sont limités à partir de 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude le jour 1 jusqu'à la fin de la visite d'étude. L'utilisation occasionnelle d'acétaminophène (≤ 2 grammes par jour) est autorisée à la discrétion de l'investigateur.
• Fumera ≤ 10 cigarettes (et ne consommera pas plus que la quantité équivalente cumulée de nicotine) par jour du dépistage jusqu'à la visite de suivi

Participants avec ESRD nécessitant HD (cohorte 5)

En plus des critères spécifiés ci-dessus pour tous les participants, les participants avec ESRD nécessitant HD doivent également répondre aux critères suivants :

• Diagnostiqué avec l'IRT et suit un régime HD stable, défini comme kt/V ≥ 1,2 dans les 3 mois précédant le dépistage
• Assiste généralement à 3 traitements HD par semaine dans les 3 mois précédant le dépistage, tel que déterminé par l'investigateur
• Considéré par l'investigateur comme étant cliniquement stable en ce qui concerne l'IRT sous-jacent, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux et chirurgicaux et d'un examen physique complet comprenant les résultats des tests VS, ECG et de laboratoire. Une seule évaluation répétée est autorisée pour tout paramètre de laboratoire, ECG ou VS requis pour l'inscription.
• AST, ALT et bilirubine totale dans les 1,5 × LSN au dépistage
• Les participants atteints d'IRT seront autorisés à prendre leurs médicaments chroniques à moins qu'ils ne soient exclus par le protocole. Les médicaments exclus sont limités à partir de 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude le jour 1 jusqu'à la fin de la visite d'étude. L'utilisation occasionnelle d'acétaminophène (≤ 2 grammes par jour) est autorisée à la discrétion de l'investigateur.
• Fumera ≤ 10 cigarettes (et ne consommera pas plus que la quantité équivalente cumulée de nicotine) par jour du dépistage jusqu'à la visite de suivi.

Critère d'exclusion:

Les participants répondant à l'un des critères d'exclusion suivants pour tous les participants, ou à l'un des critères spécifiés pour leur cohorte de fonction rénale respective, ne sont pas éligibles pour l'inscription à l'étude.

Tous les participants (cohortes 1 à 5)

• Sensibilité connue ou réaction idiosyncratique à tout composé présent dans l'ETX2514 ou le sulbactam, ses composés apparentés ou tout composé répertorié comme étant présent dans la formulation de l'étude
• Participants ayant des antécédents d'hypersensibilité ou de réaction indésirable grave aux agents β-lactamines (pénicilline, céphalosporine, carbapénème ou sulbactame)
• Femmes enceintes (test de grossesse positif) ou allaitantes au dépistage ou au jour -1. Si les résultats du test de grossesse de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) sérique sont indéterminés, des tests de suivi doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité.
• Toutes les participantes ne seront pas enceintes et auront un test de grossesse négatif lors du dépistage et du jour -1, à l'exception suivante : les femmes sous dialyse avec un résultat de test de grossesse indéterminé ou une hCG constamment faible entraînant un test de grossesse faussement positif peuvent être incluses dans l'étude à la discrétion de l'investigateur et notification du commanditaire. Les participantes ménopausées avec un résultat en dehors de la plage post-ménopausique ou un test de grossesse indéterminé subiront des tests supplémentaires pour la FSH afin de confirmer le statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude.
• Toute maladie ou affection concomitante cliniquement significative (CS) (y compris le traitement de ces affections) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec le médicament à l'étude ou présenter un risque inacceptable pour le participant
• Toute autre anomalie du CS dans les résultats des tests de laboratoire lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de participation du participant, compromettrait la participation complète à l'étude ou compromettrait l'interprétation des données de l'étude
• Condition médicale non contrôlée (traitée ou non traitée) considérée comme CS par l'investigateur
• Traitement avec un autre médicament expérimental ou étude de dispositif dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant l'administration du médicament à l'étude le jour 1
• Le participant a pris du probénécide dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude le jour 1
• A souffert d'une maladie considérée par l'investigateur comme étant CS dans les 2 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude le jour 1
• A donné ou perdu un volume important (> 450 ml) de sang dans les 56 jours ou de plasma dans les 7 jours précédant le jour -1
• Participation à des exercices intenses à partir de 48 heures avant le jour -1 ou pendant l'étude jusqu'à l'évaluation finale de fin d'étude

• Critères d'exclusion pour l'ECG au dépistage, au jour -1 et au jour 1 avant la dose (une seule répétition est autorisée pour la détermination de l'éligibilité, à la discrétion de l'investigateur pour les participants RI et ESRD) :

  • Preuve d'infarctus du myocarde antérieur (n'incluait pas les modifications du segment ST associées à la repolarisation)
  • Toute anomalie de conduction (incluant mais non spécifique au bloc auriculo-ventriculaire [2e degré ou plus], syndrome de Wolff Parkinson White [sauf si traitement curatif par radioablation])
  • Sinus pauses> 3 secondes
  • Toute arythmie importante ou anomalie de conduction qui, de l'avis des enquêteurs et du moniteur médical (MM), a nui à la sécurité du participant individuel
  • Tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue (≥3 battements ectopiques ventriculaires consécutifs)
• Toute autre raison qui rendrait le participant inapte à l'inscription à l'étude à la discrétion de l'investigateur

Participants en bonne santé (cohorte 1)

Les participants en bonne santé seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

• La pression artérielle systolique du participant était en dehors de la plage de 90 à 150 millimètres par mercure (mmHg), la pression artérielle diastolique était en dehors de la plage de 40 à 95 mmHg ou la fréquence cardiaque était en dehors de la plage de 45 à 100 battements par minute lors du dépistage.
• Test positif pour les drogues d'abus et / ou test d'alcoolémie positif
• Test positif lors du dépistage de l'un des éléments suivants : antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), virus de l'hépatite C (VHC) ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Participants avec RI (cohortes 2-4)

Les participants atteints d'IR seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

• Test positif pour les drogues d'abus et / ou test d'alcoolémie positif s'il n'est pas pris en compte par un médicament sur ordonnance. Les participants avec un test positif basé sur un médicament prescrit peuvent être inscrits.
• Exacerbation aiguë de RI ou fonction rénale instable, telle que déterminée par l'investigateur, du dépistage au jour 1
• Concentration d'hémoglobine <9,0 grammes par décilitre (g/dL) lors du dépistage
• Cohortes 2 à 4 : test positif lors du dépistage de l'HBsAg ou du VIH
• Cohortes 2 et 3 : Test positif au dépistage du VHC. Si un participant atteint d'IR sévère (cohorte 4) a des résultats de test positifs pour le VHC mais que les tests de la fonction hépatique ne sont pas autrement CS, le participant peut être inclus à la discrétion de l'investigateur (cette disposition ne s'applique pas aux participants atteints d'IR légère ou modérée [cohortes 2 ou 3]).

Participants avec ESRD nécessitant HD (cohorte 5)

Les participants atteints d'IRT seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

• Test positif pour les drogues d'abus et / ou test d'alcoolémie positif s'il n'est pas pris en compte par un médicament sur ordonnance. Les participants avec un test positif basé sur un médicament prescrit peuvent être inscrits.
• Concentration d'hémoglobine <9,0 g/dL lors du dépistage
• Test positif lors du dépistage de l'HBsAg ou du VIH. Si un participant atteint d'IRT a des résultats de test positifs pour le VHC mais que les tests de la fonction hépatique ne sont pas autrement cliniquement significatifs, le participant peut être inclus à la discrétion de l'investigateur.
• Recevoir une thérapie de purification du sang autre que HD