Az intravénás ETX2514 és a szulbaktám farmakokinetikájának, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése egyidejűleg különböző fokú vesekárosodásban szenvedő alanyoknak és egészséges, megfelelő kontroll alanyoknak

Bevételi kritériumok:

Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, minden résztvevőnek meg kell felelnie az összes résztvevő részvételi kritériumának, valamint az egészséges résztvevőkre, a vesekárosodásban szenvedő (RI) vagy a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőkre vonatkozóan meghatározott összes felvételi kritériumnak. hemodialízist igénylő (HD):

Minden résztvevő (1-5. kohorsz)

• Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, aláírt és tanúként aláírt írásos beleegyezést ad, és vállalja, hogy betartja a protokoll követelményeit és a tanulmányokkal kapcsolatos eljárásokat
• Hajlandó arra, hogy a protokoll által előírt teljes időtartamig a Klinikai Kutatási Osztályra korlátozódjon, képes megfelelni a tanulmányokkal kapcsolatos összes követelménynek, és képes betartani a vizsgálati korlátozásokat és a látogatási ütemtervet
• Férfi vagy nő, 18 és 75 év közötti (beleértve) a szűrés időpontjában
• Testtömegindex (BMI) 18 és 40 kilogramm/négyzetméter között (kg/m^2) (beleértve) a szűrés időpontjában

• A női résztvevőknek:

  • nem lehet terhes és nem szoptat;
  • vagy posztmenopauzális (meghatározása szerint ≥12 hónapos amenorrhoea igazolt tüszőstimuláló hormonnal [FSH] ≥40 milli nemzetközi egység milliliterenként [mIU/mL]), műtétileg steril (meghatározása szerint méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon esett át), gyakorlat a szexuális közösüléstől való teljes tartózkodást preferált életmódként (az időszakos absztinencia nem elfogadható), vagy beleegyezik abba, hogy a vizsgálat során következetesen megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaz, és továbbra is ezt a módszert alkalmazza 30 napig (vagy 5 felezési időn keresztül, attól függően, hogy melyik a hosszabb). ) vizsgálati gyógyszer beadása után;

  • Ebben a vizsgálatban a hormonális fogamzásgátlás és a nem hormonális fogamzásgátlás kettős korlátos módszerei megengedettek. A fogamzásgátlás elfogadható formái a következők:

    • orális, beültethető, transzdermális, injekciós vagy intravaginális hormonális fogamzásgátlás, következetesen alkalmazott legalább 1 hónapig a szűrés előtt;
    • méhen belüli eszköz;
    • női óvszer spermiciddel (krém, spray, gél, kúp, fogamzásgátló szivacs vagy polimer film);
    • fogamzásgátló szivacs óvszerrel;
    • membrán spermiciddel (óvszerrel vagy anélkül);
    • méhnyak sapka spermiciddel (óvszerrel vagy anélkül);
    • férfi szexuális partner, aki beleegyezik abba, hogy a női résztvevő spermicid (krém, spray, gél, kúp, fogamzásgátló szivacs vagy polimer film) használata mellett férfi óvszert is használ;
    • férfi szexuális partner, akit a szűrést megelőzően legalább 3 hónapig vazektómiával végeztek, és akinél negatív spermaszámot mutattak ki;
    • kétoldali petevezeték lekötés;
    • Essure® eljárás.
• A fogamzóképes partnerrel szexuálisan aktív férfi résztvevőknek vagy sterileknek kell lenniük (vazektómia negatív spermiumszámmal az eljárást követően); a szexuális közösüléstől való teljes absztinencia gyakorlása preferált életmódként (az időszakos absztinencia nem elfogadható); bármilyen szexuális tevékenységhez használjon férfi óvszert; vagy beleegyezik abba, hogy a vizsgálatot végző személy által megfelelőnek ítélt születésszabályozási módszert (például a fogamzóképes korú női résztvevők esetében fentebb azonosított módszerek egyikét) alkalmazza a szűréstől a vizsgált gyógyszer beadását követő 90. napig. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálati gyógyszer beadása után 90 napig nem adnak spermát.

Egészséges résztvevők (1. kohorsz)

Az összes résztvevőre vonatkozóan fent meghatározott kritériumokon túl az egészséges résztvevőknek a következő felvételi kritériumoknak is meg kell felelniük:

• A vizsgáló a kórelőzmény és a műtéti előzmények, valamint az életjeleket (VS) magában foglaló teljes fizikális vizsgálat, a 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) és a laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján egészségesnek tekinti. A felvételhez szükséges bármely VS, EKG vagy laboratóriumi paraméter egyszeri megismétlése megengedett.
• A becsült kreatinin-clearance ≥90 milliliter/perc (mL/perc) (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján), a szűréskor meghatározva
• Demográfiailag illeszkedik a 4. kohorsz résztvevőjéhez (súlyos RI) nem, BMI (±20%) és életkor (±10 év) szerint
• Legalább 30 napja nem dohányzik (dohányzik).
• Egészséges résztvevők nem szedhetnek felírt vagy nem felírt gyógyszert, beleértve a vitaminokat és egyéb étrend- vagy gyógynövény-kiegészítőket, kivéve, ha ez megengedett (például hormonális fogamzásgátlás, alacsony dózisú aszpirin [81 mg (mg)/nap vagy kevesebb]).

RI-vel rendelkező résztvevők (2-4. kohorsz)

Az RI-vel rendelkező résztvevőknek az összes résztvevőre vonatkozóan fent meghatározott kritériumokon kívül a következő felvételi kritériumoknak is meg kell felelniük:

• A résztvevőnél RI-t diagnosztizáltak a három csoport egyikében (pl. enyhe, közepes vagy súlyos), a becsült glomeruláris filtrációs ráta alapján, a szűréskor módosított diéta a vesebetegségben egyenlet alapján.
• A vizsgáló a mögöttes RI tekintetében klinikailag stabilnak tekinti, az orvosi értékelés alapján, amely magában foglalja az orvosi és műtéti anamnézist, valamint egy teljes fizikális vizsgálatot, beleértve a VS-t, EKG-t és laboratóriumi vizsgálati eredményeket. A felvételhez szükséges bármely VS, EKG vagy laboratóriumi paraméter egyszeri megismétlése megengedett.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és teljes bilirubin a normál érték 1,5-szeresének felső határán belül (ULN) a szűréskor
• A vesekárosodásban szenvedő résztvevők szedhetik krónikus gyógyszereiket, kivéve, ha a protokoll kizárja őket. A kizárt gyógyszerek a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 7 nappal az 1. napon a vizsgálati látogatás végéig korlátozottak. Az acetaminofen alkalmankénti (≤2 gramm/nap) használata a vizsgáló belátása szerint megengedett.
• ≤10 cigarettát szív el (és nem fogyaszt többet, mint a kumulált egyenértéknyi nikotin) a szűréstől a nyomon követésig

HD-t igénylő ESRD-vel rendelkező résztvevők (5. kohorsz)

Az összes résztvevőre vonatkozóan fent meghatározott kritériumokon kívül a HD-t igénylő ESRD-ben szenvedő résztvevőknek a következő kritériumoknak is meg kell felelniük:

• ESRD-vel diagnosztizálták, és a szűrést megelőző 3 hónapon belül stabil HD-kezelés alatt áll, a meghatározása szerint kt/V ≥1,2
• Általában heti 3 HD kezelésen vesz részt a szűrést megelőző 3 hónapon belül, a vizsgáló meghatározása szerint
• A vizsgálatot végző személy klinikailag stabilnak tekinti a mögöttes ESRD tekintetében, az orvosi értékelés alapján, amely magában foglalja az orvosi és műtéti előzményeket, valamint egy teljes fizikális vizsgálatot, beleértve a VS-t, EKG-t és laboratóriumi vizsgálati eredményeket. A felvételhez szükséges bármely laboratóriumi, EKG- vagy VS-paraméter egyszeri megismétlése megengedett.
• AST, ALT és összbilirubin 1,5 × ULN-en belül a szűréskor
• Az ESRD-ben szenvedő résztvevők szedhetik krónikus gyógyszereiket, hacsak a protokoll nem zárja ki. A kizárt gyógyszerek a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 7 nappal az 1. napon a vizsgálati látogatás végéig korlátozottak. Az acetaminofen alkalmankénti (≤2 gramm/nap) használata a vizsgáló belátása szerint megengedett.
• ≤10 cigarettát szív el (és nem fogyaszt többet, mint a kumulált ekvivalens mennyiségű nikotin) a szűréstől a nyomon követésig.

Kizárási kritériumok:

Azok a résztvevők, akik megfelelnek az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének minden résztvevőre vonatkozóan, vagy a megfelelő vesefunkciós csoportjukra meghatározott kritériumok bármelyikének megfelelnek, nem vehetnek részt a vizsgálatban.

Minden résztvevő (1-5. kohorsz)

• Ismert érzékenység vagy egyedi reakció az ETX2514-ben vagy a szulbaktámban jelen lévő bármely vegyülettel, rokon vegyületeivel vagy bármely olyan vegyülettel szemben, amely a vizsgálati készítményben jelen van.
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében túlérzékenység vagy súlyos mellékhatások fordultak elő β-laktám szerekre (penicillin, cefalosporin, karbapenem vagy szulbaktám)
• Terhes (pozitív terhességi teszt) vagy szoptató nők a szűréskor vagy -1. napon. Ha a szérum humán chorion gonadotropin (hCG) terhességi teszt eredményei bizonytalanok, utóvizsgálatot kell végezni az alkalmasság megállapítására.
• Egyik női résztvevő sem lesz terhes, és negatív terhességi teszt lesz a szűréskor és a -1. napon, a következő kivétellel: a dialízisben részesülő nőstények, akiknek terhességi tesztje bizonytalan, vagy hamis pozitív terhességi tesztet eredményező tartósan alacsony hCG-t kap, bekerülhet a vizsgálatba. a vizsgálatot a Vizsgáló döntése alapján és a Támogató értesítése alapján. Azon posztmenopauzás résztvevőknél, akiknek eredménye a menopauza utáni tartományon kívül esik, vagy meghatározatlan terhességi tesztet végeztek, további FSH-tesztnek vetik alá a posztmenopauzális állapot megerősítését a vizsgálatba való felvétel előtt.
• Bármilyen klinikailag jelentős (CS) kísérő betegség vagy állapot (beleértve az ilyen állapotok kezelését is), amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a vizsgált gyógyszert, vagy elfogadhatatlan kockázatot jelenthet a résztvevő számára
• Bármilyen egyéb olyan CS-eltérés a laboratóriumi vizsgálati eredményekben a szűréskor, amely a vizsgáló véleménye szerint növeli a résztvevő részvételi kockázatát, veszélyezteti a vizsgálatban való teljes részvételt, vagy veszélyezteti a vizsgálati adatok értelmezését
• Kontrollálatlan egészségügyi állapot (kezelt vagy kezeletlen), amelyet a vizsgáló CS-nek tekint
• Kezelés másik vizsgálati gyógyszerrel vagy eszköz vizsgálattal 30 napon belül (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer 1. napon történő beadása előtt
• A résztvevő a vizsgálati gyógyszer 1. napon történő beadása előtt 30 napon belül probenecidet vett be
• Olyan betegséget tapasztalt, amelyet a vizsgáló CS-nek tekint a vizsgálati gyógyszer 1. napon történő beadását követő 2 héten belül
• Jelentős mennyiségű (>450 ml) vért adott vagy veszített az -1. napot megelőző 56 napon belül, vagy plazmát 7 napon belül
• Megerőltető edzésben vett részt az -1. napot megelőző 48 órában vagy a vizsgálat alatt a vizsgálati értékelés utolsó végéig

• Kizárási kritériumok az EKG-hoz a szűréskor, az -1. napon és az 1. napi adagolás előtt (egyetlen ismétlés megengedett a jogosultság meghatározásához, a vizsgáló mérlegelése szerint az RI és ESRD résztvevők számára):

  • Korábbi szívinfarktus bizonyítéka (nem tartalmazza a repolarizációval összefüggő ST-szegmens változásokat)
  • Bármilyen vezetési rendellenesség (beleértve, de nem specifikusan atrioventricularis blokkot [2. vagy magasabb fokú], Wolff Parkinson White-szindrómát [kivéve a gyógyító radioablációs terápiát])
  • A sinus szünet > 3 másodperc
  • Bármilyen jelentős aritmia vagy vezetési rendellenesség, amely a Vizsgálók és az Orvosi Monitor (MM) véleménye szerint befolyásolta az egyes résztvevők biztonságát
  • Nem tartós vagy tartós kamrai tachycardia (≥3 egymást követő kamrai méhen kívüli szívverés)
• Bármilyen egyéb ok, amely a vizsgálatot végző személy döntése alapján alkalmatlanná teszi a résztvevőt a tanulmányi felvételre

Egészséges résztvevők (1. kohorsz)

Az egészséges résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

• A szűrés során a résztvevő szisztolés vérnyomása a 90-150 higanymilliméter (Hgmm) tartományon kívül volt, a diasztolés vérnyomás a 40-95 Hgmm tartományon, vagy a pulzusszám a 45-100 ütés/perc tartományon kívül volt.
• Pozitív teszt a kábítószerrel való visszaélésre és/vagy pozitív alkoholteszt
• Pozitív teszt a szűréskor a következők bármelyikére: Hepatitis B felületi antigén (HBsAg), Hepatitis C vírus (HCV) vagy humán immunhiány vírus (HIV)

RI-vel rendelkező résztvevők (2-4. kohorsz)

Az RI-vel rendelkező résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

• Pozitív teszt a kábítószerrel való visszaélésre és/vagy pozitív alkoholteszt, ha a vényköteles gyógyszer nem veszi figyelembe. A felírt gyógyszer alapján pozitív teszttel rendelkező résztvevők beiratkozhatnak.
• Az RI akut exacerbációja vagy instabil vesefunkció, a vizsgáló által meghatározottak szerint, a szűréstől az 1. napig
• Hemoglobin-koncentráció <9,0 gramm per deciliter (g/dl) a szűréskor
• 2-4. kohorsz: Pozitív teszt a HBsAg vagy HIV szűréskor
• 2. és 3. kohorsz: Pozitív teszt a HCV-szűréskor. Ha egy súlyos RI-ben szenvedő résztvevő (4. kohorsz) pozitív teszteredményt mutat a HCV-re, de a májfunkciós tesztek egyébként nem CS-t, a vizsgálatot végző személy belátása szerint bevonható (ez a rendelkezés nem vonatkozik az enyhe vagy közepesen súlyos RI-vel rendelkező résztvevőkre [2. kohorsz vagy 3]).

HD-t igénylő ESRD-vel rendelkező résztvevők (5. kohorsz)

Az ESRD-ben szenvedő résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

• Pozitív teszt a kábítószerrel való visszaélésre és/vagy pozitív alkoholteszt, ha a vényköteles gyógyszer nem veszi figyelembe. A felírt gyógyszer alapján pozitív teszttel rendelkező résztvevők beiratkozhatnak.
• Hemoglobin koncentráció <9,0 g/dl a szűréskor
• Pozitív teszt a HBsAg vagy HIV szűréskor. Ha egy ESRD-ben szenvedő résztvevő HCV-tesztje pozitív, de a májfunkciós tesztek egyébként nem klinikailag szignifikánsak, a vizsgálatot végző személy belátása szerint bevonható.
• A HD-től eltérő vértisztító terápiában részesül