Valutazione della farmacocinetica, della sicurezza e della tollerabilità di ETX2514 e sulbactam per via endovenosa somministrati in concomitanza a soggetti con vari gradi di compromissione renale e soggetti di controllo abbinati sani

Criterio di inclusione:

Per qualificarsi per l'arruolamento in questo studio, ogni partecipante deve soddisfare i criteri di inclusione per tutti i partecipanti, nonché tutti i criteri di inclusione specificati per partecipanti sani, partecipanti con compromissione renale (RI) o partecipanti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedono emodialisi (HD):

Tutti i partecipanti (Coorti 1-5)

• È in grado di comprendere il consenso informato scritto, fornisce il consenso informato scritto firmato e testimoniato e accetta di rispettare i requisiti del protocollo e le procedure relative allo studio
• Disposto a rimanere confinato presso l'Unità di ricerca clinica per l'intera durata richiesta dal protocollo, in grado di soddisfare tutti i requisiti relativi allo studio e in grado di aderire alle restrizioni dello studio e agli orari delle visite
• Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento dello Screening
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 40 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (incluso) al momento dello screening

• Le partecipanti donne devono:

  • essere non incinta e non in allattamento;
  • essere in postmenopausa (definita come amenorrea per ≥12 mesi con un ormone follicolo-stimolante [FSH] confermato ≥40 milli Unità internazionali per millilitro [mIU/mL]), chirurgicamente sterile (definita come aver subito isterectomia e/o ovariectomia bilaterale), pratica l'astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita preferito (l'astinenza periodica non è accettabile), o accettare di utilizzare un metodo appropriato di controllo delle nascite in modo coerente durante tutto lo studio e continuare a utilizzare questo metodo per 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo ) dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio;

  • In questo studio sono consentiti contraccezione ormonale e metodi a doppia barriera di contraccezione non ormonale. Le forme accettabili di contraccezione includono quanto segue:

    • contraccezione ormonale orale, impiantabile, transdermica, iniettabile o intravaginale utilizzata costantemente per almeno 1 mese prima dello screening;
    • dispositivo intrauterino;
    • preservativo femminile con spermicida (crema, spray, gel, supposta, spugna contraccettiva o pellicola polimerica);
    • spugna contraccettiva con preservativo;
    • diaframma con spermicida (con o senza preservativo);
    • cappuccio cervicale con spermicida (con o senza preservativo);
    • partner sessuale maschile che accetta di utilizzare un preservativo maschile oltre all'uso di spermicida da parte della partecipante femminile (crema, spray, gel, supposta, spugna contraccettiva o pellicola polimerica);
    • partner sessuale maschile che è stato vasectomizzato per almeno 3 mesi prima dello Screening e che ha ottenuto una conta spermatica negativa al follow-up;
    • legatura delle tube bilaterale;
    • Procedura Essure®.
• I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con un partner in età fertile devono essere sterili (vasectomia con anamnesi di conta spermatica negativa dopo la procedura); praticare l'astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita preferito (l'astinenza periodica non è accettabile); usa un preservativo maschile con qualsiasi attività sessuale; o accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite considerato appropriato dallo Sperimentatore (come uno dei metodi sopra identificati per le partecipanti di sesso femminile in età fertile) dal momento dello Screening fino a 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma per un periodo di 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Partecipanti sani (Coorte 1)

Oltre ai criteri sopra specificati per tutti i partecipanti, i partecipanti sani devono anche soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

• Considerato sano dallo sperimentatore, sulla base dell'anamnesi medica e chirurgica e di un esame fisico completo inclusi i segni vitali (VS), un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e i risultati dei test di laboratorio. È consentita una singola valutazione ripetuta per qualsiasi VS, ECG o parametro di laboratorio richiesto per l'arruolamento.
• Clearance stimata della creatinina ≥90 millilitri al minuto (mL/min) (basata sull'equazione di Cockcroft-Gault) determinata allo Screening
• Corrispondente demograficamente con un partecipante nella Coorte 4 (IR grave) in base a sesso, BMI (±20%) ed età (±10 anni)
• Non fumatore (tabacco) da almeno 30 giorni
• I partecipanti sani non devono assumere farmaci prescritti o non prescritti, comprese vitamine e altri integratori dietetici o erboristici, a meno che non sia consentito (ad esempio, contraccezione ormonale, aspirina a basso dosaggio [81 milligrammi (mg)/giorno o meno]).

Partecipanti con IR (coorti 2-4)

Oltre ai criteri sopra specificati per tutti i partecipanti, i partecipanti con RI devono anche soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

• Al partecipante è stata diagnosticata l'IR in uno dei tre gruppi (ad esempio, lieve, moderato o grave) come definito dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata utilizzando l'equazione della dieta modificata nella malattia renale allo screening
• Considerato dallo sperimentatore clinicamente stabile rispetto all'IR sottostante, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi medica e chirurgica, nonché un esame fisico completo che include VS, ECG e risultati dei test di laboratorio. È consentita una singola valutazione ripetuta per qualsiasi VS, ECG o parametro di laboratorio richiesto per l'arruolamento.
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina totale entro 1,5 × limite superiore della norma (ULN) allo screening
• I partecipanti con compromissione renale potranno assumere i loro farmaci cronici a meno che non siano esclusi dal protocollo. I farmaci esclusi sono limitati a partire da 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1 fino alla fine della visita dello studio. L'uso occasionale di paracetamolo (≤2 grammi al giorno) è consentito a discrezione dello sperimentatore.
• Fumerà ≤10 sigarette (e non consumerà più della quantità cumulativa equivalente di nicotina) al giorno dallo screening fino alla visita di follow-up

Partecipanti con ESRD che richiedono HD (Coorte 5)

Oltre ai criteri specificati sopra per tutti i partecipanti, i partecipanti con ESRD che richiedono HD devono soddisfare anche i seguenti criteri:

• Diagnosi di ESRD e regime HD stabile, definito come kt/V ≥1,2 entro 3 mesi prima dello screening
• In genere frequenta 3 trattamenti HD a settimana entro i 3 mesi precedenti lo screening, come determinato dall'investigatore
• Considerato dallo sperimentatore clinicamente stabile rispetto alla ESRD sottostante, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi medica e chirurgica e un esame fisico completo che include VS, ECG e risultati dei test di laboratorio. È consentita una singola valutazione ripetuta per qualsiasi parametro di laboratorio, ECG o VS richiesto per l'arruolamento.
• AST, ALT e bilirubina totale entro 1,5 × ULN allo screening
• I partecipanti con ESRD potranno assumere i loro farmaci cronici a meno che non siano esclusi dal protocollo. I farmaci esclusi sono limitati a partire da 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1 fino alla fine della visita dello studio. L'uso occasionale di paracetamolo (≤2 grammi al giorno) è consentito a discrezione dello sperimentatore.
• Fumerà ≤10 sigarette (e non consumerà più della quantità cumulativa equivalente di nicotina) al giorno dallo screening fino alla visita di follow-up.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione per tutti i partecipanti, o uno qualsiasi dei criteri specificati per la rispettiva coorte di funzionalità renale, non sono idonei per l'arruolamento nello studio.

Tutti i partecipanti (Coorti 1-5)

• Sensibilità nota o reazione idiosincratica a qualsiasi composto presente in ETX2514 o sulbactam, i suoi composti correlati o qualsiasi composto elencato come presente nella formulazione dello studio
• Partecipanti con una storia di ipersensibilità o reazione avversa grave agli agenti β-lattamici (penicillina, cefalosporina, carbapenemi o sulbactam)
• Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo) o in allattamento allo screening o al giorno -1. Se i risultati del test di gravidanza della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica sono indeterminati, devono essere eseguiti test di follow-up per determinare l'idoneità.
• Tutte le partecipanti di sesso femminile non saranno in stato di gravidanza e avranno un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno -1, con la seguente eccezione: le donne sottoposte a dialisi con un risultato del test di gravidanza indeterminato o hCG persistentemente basso che risulta in un test di gravidanza falso positivo possono essere incluse nello lo studio a discrezione dello Sperimentatore e notifica allo Sponsor. I partecipanti in postmenopausa con un risultato al di fuori dell'intervallo postmenopausale o un test di gravidanza indeterminato saranno sottoposti a test aggiuntivi per l'FSH per confermare lo stato postmenopausale prima dell'arruolamento nello studio.
• Qualsiasi malattia o condizione concomitante clinicamente significativa (CS) (incluso il trattamento per tali condizioni) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con il farmaco in studio o rappresentare un rischio inaccettabile per il partecipante
• Qualsiasi altra anomalia CS nei risultati dei test di laboratorio allo Screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di partecipazione del partecipante, metterebbe a repentaglio la completa partecipazione allo studio o comprometterebbe l'interpretazione dei dati dello studio
• Condizione medica incontrollata (trattata o non trattata) considerata CS dallo sperimentatore
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale o dispositivo oggetto dello studio entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1
• - Il partecipante ha assunto probenecid entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1
• - Ha manifestato una malattia considerata dallo sperimentatore CS entro 2 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio il giorno 1
• Ha donato o perso un volume significativo (>450 ml) di sangue entro 56 giorni o di plasma entro 7 giorni prima del Giorno -1
• Ha partecipato a un intenso esercizio fisico dalle 48 ore precedenti al Giorno -1 o durante lo studio fino alla valutazione finale di fine studio

• Criteri di esclusione per l'ECG allo screening, giorno -1 e giorno 1 pre-dose (è consentita una singola ripetizione per la determinazione dell'idoneità, a discrezione dello sperimentatore per i partecipanti RI e ESRD):

  • Evidenza di precedente infarto miocardico (non includeva alterazioni del segmento ST associate alla ripolarizzazione)
  • Qualsiasi anomalia della conduzione (incluso, ma non specifico, blocco atrioventricolare [2o grado o superiore], sindrome di Wolff Parkinson White [a meno che non sia stata effettuata una terapia di radioablazione curativa])
  • Pausa sinusale >3 secondi
  • Qualsiasi aritmia significativa o anomalia della conduzione che, secondo il parere degli investigatori e del monitor medico (MM), ha interferito con la sicurezza per il singolo partecipante
  • Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta (≥3 battiti ectopici ventricolari consecutivi)
• Qualsiasi altro motivo che renderebbe il partecipante non idoneo all'iscrizione allo studio a discrezione dello Sperimentatore

Partecipanti sani (Coorte 1)

I partecipanti sani saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

• La pressione arteriosa sistolica del partecipante era al di fuori dell'intervallo da 90 a 150 millimetri per mercurio (mmHg), la pressione arteriosa diastolica era al di fuori dell'intervallo da 40 a 95 mmHg o la frequenza cardiaca era al di fuori dell'intervallo da 45 a 100 battiti al minuto allo Screening.
• Test positivo per droghe d'abuso e/o alcol test positivo
• Test positivo allo screening per uno dei seguenti: antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

Partecipanti con IR (coorti 2-4)

I partecipanti con RI saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Test positivo per droghe d'abuso e/o test alcolico positivo se non giustificato da una prescrizione di farmaci. Possono essere arruolati partecipanti con un test positivo basato su un farmaco prescritto.
• Esacerbazione acuta di RI o funzione renale instabile, come determinato dallo sperimentatore, dallo screening al giorno 1
• Concentrazione di emoglobina <9,0 grammi per decilitro (g/dL) allo screening
• Coorti 2-4: Test positivo allo Screening per HBsAg o HIV
• Coorti 2 e 3: test positivo allo Screening per HCV. Se un partecipante con IR grave (Coorte 4) ha risultati positivi al test per HCV ma i test di funzionalità epatica non sono altrimenti CS, il partecipante può essere incluso a discrezione dello sperimentatore (questa disposizione non si applica ai partecipanti con IR lieve o moderata [Coorti 2 o 3]).

Partecipanti con ESRD che richiedono HD (Coorte 5)

I partecipanti con ESRD saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Test positivo per droghe d'abuso e/o test alcolico positivo se non giustificato da una prescrizione di farmaci. Possono essere arruolati partecipanti con un test positivo basato su un farmaco prescritto.
• Concentrazione di emoglobina <9,0 g/dL allo screening
• Test positivo allo Screening per HBsAg o HIV. Se un partecipante con ESRD ha risultati positivi ai test per HCV ma i test di funzionalità epatica non sono altrimenti clinicamente significativi, il partecipante può essere incluso a discrezione dello sperimentatore.
• Ricevere una terapia di purificazione del sangue diversa dalla MH