Evaluación de la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de ETX2514 intravenoso y sulbactam administrados simultáneamente a sujetos con diversos grados de insuficiencia renal y sujetos de control pareados sanos

Criterios de inclusión:

Para calificar para la inscripción en este estudio, cada participante debe cumplir con los criterios de inclusión para todos los participantes, así como con todos los criterios de inclusión especificados para participantes sanos, participantes con insuficiencia renal (IR) o participantes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). que requieren hemodiálisis (HD):

Todos los participantes (cohortes 1-5)

• Es capaz de comprender el consentimiento informado por escrito, proporciona un consentimiento informado por escrito firmado y presenciado, y acepta cumplir con los requisitos del protocolo y los procedimientos relacionados con el estudio.
• Dispuesto a permanecer confinado en la Unidad de Investigación Clínica durante todo el tiempo requerido por el protocolo, capaz de cumplir con todos los requisitos relacionados con el estudio y capaz de adherirse a las restricciones del estudio y los horarios de visitas.
• Hombre o mujer, entre 18 y 75 años de edad (inclusive) en el momento de la Selección
• Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 40 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) (inclusive) en el momento de la selección

• Las participantes femeninas deben:

  • no estar embarazada ni amamantando;
  • ser posmenopáusica (definida como amenorrea durante ≥12 meses con una hormona estimulante del folículo [FSH] confirmada ≥40 miliunidades internacionales por mililitro [mIU/mL]), estéril quirúrgicamente (definida como haber sido sometida a histerectomía y/u ovariectomía bilateral), practicar abstinencia total de las relaciones sexuales como el estilo de vida preferido (la abstinencia periódica no es aceptable), o aceptar usar un método anticonceptivo apropiado de manera constante durante todo el estudio y continuar usando este método durante 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo). ) después de la administración del fármaco del estudio;

  • En este estudio se permiten la anticoncepción hormonal y los métodos de anticoncepción no hormonal de doble barrera. Las formas aceptables de anticoncepción incluyen las siguientes:

    • anticonceptivos hormonales orales, implantables, transdérmicos, inyectables o intravaginales usados ​​constantemente durante al menos 1 mes antes de la Selección;
    • dispositivo intrauterino;
    • condón femenino con espermicida (crema, aerosol, gel, supositorio, esponja anticonceptiva o película de polímero);
    • esponja anticonceptiva con preservativo;
    • diafragma con espermicida (con o sin preservativo);
    • capuchón cervical con espermicida (con o sin preservativo);
    • pareja sexual masculina que acepta usar un condón masculino además del uso de espermicida (crema, aerosol, gel, supositorio, esponja anticonceptiva o película de polímero) por parte de la participante femenina;
    • pareja sexual masculina que haya sido vasectomizada durante al menos 3 meses antes de la selección y que haya obtenido un recuento de espermatozoides negativo en el seguimiento;
    • ligadura de trompas bilateral;
    • Procedimiento Essure®.
• Los participantes masculinos que son sexualmente activos con una pareja en edad fértil deben ser estériles (vasectomía con antecedentes de recuento negativo de espermatozoides después del procedimiento); practicar la abstinencia total de las relaciones sexuales como estilo de vida preferido (la abstinencia periódica no es aceptable); use un condón masculino con cualquier actividad sexual; o aceptar usar un método anticonceptivo que el Investigador considere apropiado (como uno de los métodos identificados anteriormente para las participantes femeninas en edad fértil) desde el momento de la Selección hasta 90 días después de la administración del fármaco del estudio. Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma durante un período de 90 días después de la administración del fármaco del estudio.

Participantes saludables (cohorte 1)

Además de los criterios especificados anteriormente para todos los participantes, los participantes sanos también deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

• Considerado por el investigador como sano, según el historial médico y quirúrgico, y un examen físico completo que incluye signos vitales (VS), un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y resultados de pruebas de laboratorio. Se permite una sola evaluación repetida para cualquier VS, ECG o parámetro de laboratorio requerido para la inscripción.
• Aclaramiento de creatinina estimado ≥90 mililitros por minuto (mL/min) (basado en la ecuación de Cockcroft-Gault) determinado en la selección
• Emparejado demográficamente con un participante en la Cohorte 4 (IR severa) según sexo, IMC (±20%) y edad (±10 años)
• Ha sido un no fumador (tabaco) durante al menos 30 días
• Los participantes sanos no deben tomar ningún medicamento recetado o no recetado, incluidas vitaminas y otros suplementos dietéticos o herbales, a menos que esté permitido (p. ej., anticoncepción hormonal, dosis bajas de aspirina [81 miligramos (mg)/día o menos]).

Participantes con RI (Cohortes 2-4)

Además de los criterios especificados anteriormente para todos los participantes, los participantes con RI también deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

• El participante ha sido diagnosticado con IR en uno de los tres grupos (p. ej., leve, moderado o grave) según lo definido por la tasa de filtración glomerular estimada utilizando la ecuación de dieta modificada en enfermedad renal en la selección
• Considerado por el investigador como clínicamente estable con respecto a la IR subyacente, según la evaluación médica que incluye el historial médico y quirúrgico, así como un examen físico completo que incluye VS, ECG y resultados de pruebas de laboratorio. Se permite una sola evaluación repetida para cualquier VS, ECG o parámetro de laboratorio requerido para la inscripción.
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina total dentro de 1,5 × límite superior normal (LSN) en la selección
• Los participantes con insuficiencia renal podrán tomar sus medicamentos crónicos a menos que el protocolo los excluya. Los medicamentos excluidos están restringidos a partir de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio en el Día 1 hasta el final de la visita del estudio. Se permite el uso ocasional de paracetamol (≤2 gramos por día) a discreción del Investigador.
• Fumará ≤10 cigarrillos (y no consumirá más de la cantidad equivalente acumulada de nicotina) por día desde la selección hasta la visita de seguimiento

Participantes con ESRD que requieren HD (Cohorte 5)

Además de los criterios especificados anteriormente para todos los participantes, los participantes con ESRD que requieren HD también deben cumplir con los siguientes criterios:

• Diagnosticado con ESRD y está en un régimen de HD estable, definido como kt/V ≥1.2 dentro de los 3 meses anteriores a la selección
• Por lo general, asiste a 3 tratamientos de HD por semana dentro de los 3 meses anteriores a la selección, según lo determine el investigador.
• Considerado por el investigador como clínicamente estable con respecto a la ESRD subyacente, según la evaluación médica que incluye el historial médico y quirúrgico, y un examen físico completo que incluye VS, ECG y resultados de pruebas de laboratorio. Se permite una sola evaluación repetida para cualquier parámetro de laboratorio, ECG o VS requerido para la inscripción.
• AST, ALT y bilirrubina total dentro de 1,5 × LSN en la selección
• Los participantes con ESRD podrán tomar sus medicamentos crónicos a menos que el protocolo los excluya. Los medicamentos excluidos están restringidos a partir de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio en el Día 1 hasta el final de la visita del estudio. Se permite el uso ocasional de paracetamol (≤2 gramos por día) a discreción del Investigador.
• Fumará ≤10 cigarrillos (y no consumirá más que la cantidad equivalente acumulada de nicotina) por día desde la selección hasta la visita de seguimiento.

Criterio de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión para todos los participantes, o cualquiera de los criterios especificados para su cohorte de función renal respectiva, no son elegibles para la inscripción en el estudio.

Todos los participantes (cohortes 1-5)

• Sensibilidad conocida o reacción idiosincrásica a cualquier compuesto presente en ETX2514 o sulbactam, sus compuestos relacionados o cualquier compuesto que figure como presente en la formulación del estudio
• Participantes con antecedentes de hipersensibilidad o reacciones adversas graves a los agentes betalactámicos (penicilina, cefalosporina, carbapenem o sulbactam)
• Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) o mujeres lactantes en la selección o el día -1. Si los resultados de la prueba de embarazo con gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero son indeterminados, se deben realizar pruebas de seguimiento para determinar la elegibilidad.
• Todas las participantes femeninas no estarán embarazadas y tendrán una prueba de embarazo negativa en la selección y el día -1, con la siguiente excepción: las mujeres que reciben diálisis con un resultado de prueba de embarazo indeterminado o hCG persistentemente baja que resulta en una prueba de embarazo positiva falsa pueden incluirse en el estudio a criterio del Investigador y notificación al Patrocinador. Las participantes posmenopáusicas con un resultado fuera del rango posmenopáusico o una prueba de embarazo indeterminada se someterán a pruebas adicionales de FSH para confirmar el estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.
• Cualquier enfermedad o afección concomitante clínicamente significativa (CS) (incluido el tratamiento de dichas afecciones) que, en opinión del investigador, podría interferir con el fármaco del estudio o representar un riesgo inaceptable para el participante.
• Cualquier otra anomalía de CS en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de participación del participante, pondría en peligro la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.
• Condición médica no controlada (tratada o no tratada) considerada CS por el investigador
• Tratamiento con otro estudio de fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco del estudio en el Día 1
• El participante ha tomado probenecid en los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio el día 1
• Ha experimentado una enfermedad que el investigador considera CS dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio el día 1
• Ha donado o perdido un volumen significativo (>450 mL) de sangre dentro de los 56 días o plasma dentro de los 7 días anteriores al Día -1
• Participó en ejercicio extenuante desde 48 horas antes del día -1 o durante el estudio hasta la evaluación final del estudio

• Criterios de exclusión para el ECG en la selección, el día -1 y la predosis del día 1 (se permite una sola repetición para determinar la elegibilidad, a discreción del investigador para los participantes de RI y ESRD):

  • Evidencia de infarto de miocardio previo (no incluye cambios en el segmento ST asociados con la repolarización)
  • Cualquier anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, el bloqueo auriculoventricular [de segundo grado o superior], el síndrome de Wolff Parkinson White [a menos que sea una terapia de radioablación curativa])
  • Sinus pausas > 3 segundos
  • Cualquier arritmia significativa o anomalía de conducción que, en opinión de los investigadores y el monitor médico (MM), interfirió con la seguridad del participante individual
  • Taquicardia ventricular no sostenida o sostenida (≥3 latidos ectópicos ventriculares consecutivos)
• Cualquier otro motivo que haga que el participante no sea apto para la inscripción en el estudio a discreción del investigador

Participantes saludables (cohorte 1)

Los participantes sanos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

• La presión arterial sistólica del participante estaba fuera del rango de 90 a 150 milímetros por mercurio (mmHg), la presión arterial diastólica estaba fuera del rango de 40 a 95 mmHg o la frecuencia cardíaca estaba fuera del rango de 45 a 100 latidos por minuto en la selección.
• Prueba positiva para drogas de abuso y/o prueba positiva de alcohol
• Prueba positiva en la detección de cualquiera de los siguientes: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Participantes con RI (Cohortes 2-4)

Los participantes con IR serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

• Prueba positiva para drogas de abuso y/o prueba positiva de alcohol si no se justifica con un medicamento recetado. Los participantes con una prueba positiva basada en un medicamento recetado pueden inscribirse.
• Exacerbación aguda de RI o función renal inestable, según lo determine el investigador, desde la selección hasta el día 1
• Concentración de hemoglobina <9,0 gramos por decilitro (g/dL) en la selección
• Cohortes 2-4: prueba positiva en la detección de HBsAg o VIH
• Cohortes 2 y 3: prueba positiva en la detección de VHC. Si un participante con IR grave (cohorte 4) tiene resultados positivos en las pruebas para el VHC, pero las pruebas de función hepática no son SC, el participante puede ser incluido a discreción del investigador (esta disposición no se aplica a los participantes con IR leve o moderada [cohortes 2 o 3]).

Participantes con ESRD que requieren HD (Cohorte 5)

Los participantes con ESRD serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

• Prueba positiva para drogas de abuso y/o prueba positiva de alcohol si no se justifica con un medicamento recetado. Los participantes con una prueba positiva basada en un medicamento recetado pueden inscribirse.
• Concentración de hemoglobina <9,0 g/dl en la selección
• Prueba positiva en la prueba de detección de HBsAg o VIH. Si un participante con ESRD tiene resultados positivos en la prueba de VHC pero las pruebas de función hepática no son clínicamente significativas, el participante puede ser incluido a discreción del investigador.
• Recibir terapia de purificación de sangre que no sea HD