Evaluering av farmakokinetikken, sikkerheten og tolerabiliteten til intravenøs ETX2514 og sulbaktam administrert samtidig til pasienter med ulike grader av nedsatt nyrefunksjon og sunne kontrollpersoner

Inklusjonskriterier:

For å kvalifisere for påmelding i denne studien, må hver deltaker oppfylle inklusjonskriteriene for alle deltakerne, samt alle inklusjonskriteriene spesifisert for enten friske deltakere, deltakere med nedsatt nyrefunksjon (RI) eller deltakere med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) krever hemodialyse (HD):

Alle deltakere (kohorter 1–5)

• Er i stand til å forstå det skriftlige informerte samtykket, gir signert og bevitnet skriftlig informert samtykke, og godtar å overholde protokollkrav og studierelaterte prosedyrer
• Villig til å være begrenset til den kliniske forskningsenheten i hele varigheten som kreves av protokollen, i stand til å overholde alle studierelaterte krav og i stand til å overholde studierestriksjoner og besøksplaner
• Mann eller kvinne, mellom 18 og 75 år (inkludert) på tidspunktet for screening
• Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 40 kilo per kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive) på tidspunktet for screening

• Kvinnelige deltakere må:

  • være ikke-gravid og ikke-ammende;
  • være enten postmenopausal (definert som amenoré i ≥12 måneder med bekreftet follikkelstimulerende hormon [FSH] ≥40 milli internasjonale enheter per milliliter [mIU/mL]), kirurgisk steril (definert som å ha gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi), tren total avholdenhet fra samleie som den foretrukne livsstilen (periodisk avholdenhet er ikke akseptabelt), eller godta å bruke en passende prevensjonsmetode konsekvent gjennom hele studien og fortsette å bruke denne metoden i 30 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst ) etter studiemedisinadministrasjon;

  • Hormonell prevensjon og doble barrieremetoder for ikke-hormonell prevensjon er tillatt i denne studien. Akseptable former for prevensjon inkluderer følgende:

    • oral, implanterbar, transdermal, injiserbar eller intravaginal hormonell prevensjon brukt konsekvent i minst 1 måned før screening;
    • intrauterin enhet;
    • kvinnelig kondom med sæddrepende middel (krem, spray, gel, suppositorium, prevensjonssvamp eller polymerfilm);
    • prevensjonssvamp med kondom;
    • diafragma med spermicid (med eller uten kondom);
    • livmorhalshette med spermicid (med eller uten kondom);
    • mannlig seksuell partner som godtar å bruke et mannlig kondom i tillegg til kvinnelige deltakers bruk av sæddrepende middel (krem, spray, gel, suppositorium, prevensjonssvamp eller polymerfilm);
    • mannlig seksuell partner som har blitt vasektomisert i minst 3 måneder før screening og som har oppnådd et oppfølgings negativt spermatall;
    • bilateral tubal ligering;
    • Essure®-prosedyre.
• Mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en partner i fruktbar alder, må enten være sterile (vasektomi med en historie med negativ spermtelling etter prosedyren); praktisere total avholdenhet fra samleie som den foretrukne livsstilen (periodisk avholdenhet er ikke akseptabelt); bruk en mannlig kondom med seksuell aktivitet; eller godta å bruke en prevensjonsmetode som etterforskeren anser som passende (slik som en av metodene identifisert ovenfor for kvinnelige deltakere i fertil alder) fra tidspunktet for screening til 90 dager etter administrering av studiemedikamentet. Mannlige deltakere må samtykke i å ikke donere sæd i en periode på 90 dager etter administrering av studiemedisin.

Friske deltakere (Kohort 1)

I tillegg til kriteriene spesifisert ovenfor for alle deltakere, må friske deltakere også oppfylle følgende inklusjonskriterier:

• Ansett av etterforskeren som sunn, basert på medisinsk og kirurgisk historie, og en fullstendig fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn (VS), et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) og laboratorietestresultater. En enkelt gjentatt vurdering er tillatt for alle VS-, EKG- eller laboratorieparametere som kreves for registrering.
• Estimert kreatininclearance ≥90 milliliter per minutt (mL/min) (basert på Cockcroft-Gault-ligningen) bestemt ved screening
• Matchet demografisk med en deltaker i kohort 4 (alvorlig RI) i henhold til kjønn, BMI (±20%) og alder (±10 år)
• Har vært ikke-røyker (tobakk) i minst 30 dager
• Friske deltakere må ikke ta noen foreskrevne eller ikke-forskrevne medisiner, inkludert vitaminer og andre kosttilskudd eller urtetilskudd, med mindre det er tillatt (f.eks. hormonell prevensjon, lavdose aspirin [81 milligram (mg)/dag eller mindre]).

Deltakere med RI (kull 2-4)

I tillegg til kriteriene spesifisert ovenfor for alle deltakere, må deltakere med RI også oppfylle følgende inklusjonskriterier:

• Deltakeren har blitt diagnostisert med RI i en av de tre gruppene (f.eks. mild, moderat eller alvorlig) som definert ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet ved bruk av modifisert diett i nyresykdom-ligningen ved screening
• Ansett av etterforskeren å være klinisk stabil med hensyn til underliggende RI, basert på medisinsk evaluering som inkluderer medisinsk og kirurgisk historie, samt en fullstendig fysisk undersøkelse inkludert VS, EKG og laboratorietestresultater. En enkelt gjentatt vurdering er tillatt for alle VS-, EKG- eller laboratorieparametere som kreves for registrering.
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og total bilirubin innenfor 1,5 × øvre normalgrense (ULN) ved screening
• Deltakere med nedsatt nyrefunksjon vil få lov til å ta sine kroniske medisiner med mindre det er ekskludert av protokollen. Ekskluderte medisiner er begrenset fra 7 dager før studielegemiddeladministrering på dag 1 til slutten av studiebesøket. En og annen bruk av paracetamol (≤2 gram per dag) er tillatt etter etterforskerens skjønn.
• Vil røyke ≤10 sigaretter (og ikke konsumere mer enn den kumulative ekvivalente mengden nikotin) per dag fra screening til oppfølgingsbesøket

Deltakere med ESRD som krever HD (Kohort 5)

I tillegg til kriteriene spesifisert ovenfor for alle deltakere, må deltakere med ESRD som krever HD også oppfylle følgende kriterier:

• Diagnostisert med ESRD og er på et stabilt HD-regime, definert som kt/V ≥1,2 innen 3 måneder før screening
• Går vanligvis på 3 HD-behandlinger per uke innen 3 måneder før screening, som bestemt av etterforskeren
• Ansett av etterforskeren å være klinisk stabil med hensyn til underliggende ESRD, basert på medisinsk evaluering som inkluderer medisinsk og kirurgisk historie, og en fullstendig fysisk undersøkelse inkludert VS, EKG og laboratorietestresultater. En enkelt gjentatt vurdering er tillatt for alle laboratorie-, EKG- eller VS-parametere som kreves for registrering.
• AST, ALT og total bilirubin innenfor 1,5 × ULN ved screening
• Deltakere med ESRD vil få lov til å ta sine kroniske medisiner med mindre det er ekskludert av protokollen. Ekskluderte medisiner er begrenset fra 7 dager før studielegemiddeladministrering på dag 1 til slutten av studiebesøket. En og annen bruk av paracetamol (≤2 gram per dag) er tillatt etter etterforskerens skjønn.
• Vil røyke ≤10 sigaretter (og ikke konsumere mer enn den kumulative ekvivalente mengden nikotin) per dag fra screening til oppfølgingsbesøket.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier for alle deltakere, eller noen av kriteriene spesifisert for deres respektive nyrefunksjonskohort, er ikke kvalifisert for studieregistrering.

Alle deltakere (kohorter 1–5)

• Kjent følsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på enhver forbindelse som er tilstede i ETX2514 eller sulbactam, dens relaterte forbindelser, eller enhver forbindelse som er oppført som tilstede i studieformuleringen
• Deltakere med en historie med overfølsomhet eller alvorlig bivirkning overfor β-laktammidler (penicillin, cefalosporin, karbapenem eller sulbactam)
• Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinner ved screening eller dag -1. Hvis resultatene fra svangerskapstestene for humant koriongonadotropin (hCG) i serum er ubestemte, bør oppfølgingstesting utføres for å avgjøre kvalifisering.
• Alle kvinnelige deltakere vil ikke være gravide og vil ha en negativ graviditetstest ved screening og dag -1, med følgende unntak: kvinner som får dialyse med et ubestemt graviditetstestresultat eller vedvarende lavt hCG som resulterer i en falsk positiv graviditetstest kan inkluderes i studien etter etterforskerens skjønn og varsel fra sponsoren. Postmenopausale deltakere med et resultat utenfor postmenopausal området eller en ubestemt graviditetstest vil gjennomgå ytterligere testing for FSH for å bekrefte postmenopausal status før studieregistrering.
• Enhver klinisk signifikant (CS) samtidig sykdom eller tilstand (inkludert behandling for slike tilstander) som, etter etterforskerens oppfatning, enten kan forstyrre studiemedisinen eller utgjøre en uakseptabel risiko for deltakeren
• Eventuelle andre CS-avvik i laboratorietestresultater ved screening som etter etterforskerens mening vil øke deltakerens risiko for deltakelse, sette fullstendig deltakelse i studien i fare eller kompromittere tolkningen av studiedata
• Ukontrollert medisinsk tilstand (behandlet eller ubehandlet) anses å være CS av etterforskeren
• Behandling med et annet legemiddel- eller enhetsstudie innen 30 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før studielegemiddeladministrering på dag 1
• Deltakeren har tatt probenecid innen 30 dager før studiemedikamentadministrasjonen på dag 1
• Har opplevd en sykdom som av etterforskeren anses å være CS innen 2 uker etter administrering av studiemedisin på dag 1
• Har donert eller mistet et betydelig volum (>450 ml) blod innen 56 dager eller plasma innen 7 dager før dag -1
• Deltok i anstrengende trening fra 48 timer før dag -1 eller under studiet til den endelige studiens sluttvurdering

• Eksklusjonskriterier for EKG ved screening, dag -1 og dag 1 forhåndsdosering (en enkelt gjentakelse er tillatt for kvalifiseringsavgjørelse, med etterforskers skjønn for RI- og ESRD-deltakere):

  • Bevis på tidligere hjerteinfarkt (inkluderte ikke ST-segmentendringer assosiert med repolarisering)
  • Enhver ledningsavvik (inkludert men ikke spesifikk for atrioventrikulær blokkering [2. grad eller høyere], Wolff Parkinson White syndrom [med mindre kurativ radioablasjonsterapi])
  • Sinus pauser >3 sekunder
  • Enhver betydelig arytmi eller ledningsavvik, som etter Investigators and Medical Monitor (MM) mener forstyrret sikkerheten for den enkelte deltaker
  • Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikkeltakykardi (≥3 påfølgende ventrikulære ektopiske slag)
• Enhver annen grunn som vil gjøre deltakeren uegnet for studieregistrering etter etterforskerens skjønn

Friske deltakere (Kohort 1)

Friske deltakere vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

• Deltakerens systoliske blodtrykk var utenfor området 90 til 150 millimeter per kvikksølv (mmHg), diastolisk blodtrykk var utenfor området 40 til 95 mmHg eller hjertefrekvensen var utenfor området 45 til 100 slag per minutt ved screening.
• Positiv test for narkotikamisbruk og/eller positiv alkoholtest
• Positiv test ved screening for noen av følgende: Hepatitt B overflateantigen (HBsAg), Hepatitt C-virus (HCV) eller humant immunsviktvirus (HIV)

Deltakere med RI (kull 2-4)

Deltakere med RI vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

• Positiv test for misbruk av rusmidler og/eller positiv alkoholtest hvis det ikke står for reseptbelagte medisiner. Deltakere med positiv test basert på foreskrevet medisin kan bli registrert.
• Akutt forverring av RI eller ustabil nyrefunksjon, som bestemt av etterforskeren, fra screening til dag 1
• Hemoglobinkonsentrasjon <9,0 gram per desiliter (g/dL) ved screening
• Kohorter 2-4: Positiv test ved screening for HBsAg eller HIV
• Kohorter 2 og 3: Positiv test ved screening for HCV. Hvis en deltaker med alvorlig RI (Kohort 4) har positive testresultater for HCV, men leverfunksjonstester ellers ikke er CS, kan deltakeren inkluderes etter etterforskerens skjønn (denne bestemmelsen gjelder ikke for deltakere med mild eller moderat RI [Kohort 2 eller 3]).

Deltakere med ESRD som krever HD (Kohort 5)

Deltakere med ESRD vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

• Positiv test for misbruk av rusmidler og/eller positiv alkoholtest hvis det ikke står for reseptbelagte medisiner. Deltakere med positiv test basert på foreskrevet medisin kan bli registrert.
• Hemoglobinkonsentrasjon <9,0 g/dL ved screening
• Positiv test ved screening for HBsAg eller HIV. Hvis en deltaker med ESRD har positive testresultater for HCV, men leverfunksjonstester ellers ikke er klinisk signifikante, kan deltakeren inkluderes etter etterforskerens skjønn.
• Får annen blodrensebehandling enn HD