Utvärdering av farmakokinetiken, säkerheten och tolerabiliteten för intravenös ETX2514 och Sulbaktam administrerade samtidigt till patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion och friska matchade kontrollpersoner

Inklusionskriterier:

För att kvalificera sig för registrering i denna studie måste varje deltagare uppfylla inklusionskriterierna för alla deltagare, såväl som alla inklusionskriterier som specificeras för antingen friska deltagare, deltagare med nedsatt njurfunktion (RI) eller deltagare med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) som kräver hemodialys (HD):

Alla deltagare (kohorter 1-5)

• Är kapabel att förstå det skriftliga informerade samtycket, ger undertecknat och bevittnat skriftligt informerat samtycke och samtycker till att följa protokollkrav och studierelaterade procedurer
• Villig att vara begränsad till den kliniska forskningsenheten under hela den tid som krävs av protokollet, kunna uppfylla alla studierelaterade krav och kunna följa studierestriktioner och besöksscheman
• Man eller kvinna, mellan 18 och 75 år (inklusive) vid tidpunkten för screening
• Body mass index (BMI) mellan 18 och 40 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive) vid tidpunkten för screening

• Kvinnliga deltagare måste:

  • vara icke-gravid och icke-ammande;
  • vara antingen postmenopausal (definierad som amenorré i ≥12 månader med ett bekräftat follikelstimulerande hormon [FSH] ≥40 milli internationella enheter per milliliter [mIU/mL]), kirurgiskt sterilt (definierat som att ha genomgått hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi), öva total avhållsamhet från samlag som den föredragna livsstilen (periodisk avhållsamhet är inte acceptabelt), eller gå med på att använda en lämplig metod för preventivmedel konsekvent under hela studien och fortsätta att använda denna metod i 30 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre ) efter administrering av studieläkemedel;

  • Hormonella preventivmedel och dubbelbarriärmetoder för icke-hormonell preventivmedel är tillåtna i denna studie. Acceptabla former av preventivmedel inkluderar följande:

    • orala, implanterbara, transdermala, injicerbara eller intravaginala hormonella preventivmedel som används konsekvent i minst 1 månad före screening;
    • spiral;
    • kvinnlig kondom med spermiedödande medel (kräm, spray, gel, suppositorium, preventivsvamp eller polymerfilm);
    • preventivsvamp med kondom;
    • diafragma med spermiedödande medel (med eller utan kondom);
    • cervikal mössa med spermiedödande medel (med eller utan kondom);
    • manlig sexuell partner som går med på att använda en manlig kondom utöver kvinnliga deltagares användning av spermiedödande medel (kräm, spray, gel, suppositorium, preventivsvamp eller polymerfilm);
    • manlig sexpartner som har vasektomiserats i minst 3 månader före screening och som har erhållit ett uppföljande negativt antal spermier;
    • bilateral tubal ligering;
    • Essure® procedur.
• Manliga deltagare som är sexuellt aktiva med en partner i fertil ålder måste antingen vara sterila (vasektomi med en historia av negativt spermieantal efter proceduren); utöva total avhållsamhet från samlag som den föredragna livsstilen (periodisk avhållsamhet är inte acceptabelt); använd en manlig kondom med någon sexuell aktivitet; eller samtycker till att använda en preventivmetod som utredaren anser vara lämplig (såsom en av metoderna som identifierats ovan för kvinnliga deltagare i fertil ålder) från tidpunkten för screening till 90 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Manliga deltagare måste gå med på att inte donera spermier under en period av 90 dagar efter administrering av studieläkemedlet.

Friska deltagare (Kohort 1)

Utöver de kriterier som anges ovan för alla deltagare måste friska deltagare också uppfylla följande inklusionskriterier:

• Anses av utredaren vara frisk, baserat på medicinsk och kirurgisk historia, och en fullständig fysisk undersökning inklusive vitala tecken (VS), ett 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) och laboratorietestresultat. En enda upprepad bedömning är tillåten för alla VS-, EKG- eller laboratorieparametrar som krävs för registrering.
• Uppskattad kreatininclearance ≥90 milliliter per minut (mL/min) (baserat på Cockcroft-Gault-ekvationen) bestämd vid screening
• Matchade demografiskt med en deltagare i kohort 4 (svår RI) enligt kön, BMI (±20%) och ålder (±10 år)
• Har varit icke-rökare (tobak) i minst 30 dagar
• Friska deltagare får inte ta några receptbelagda eller icke-förskrivna mediciner, inklusive vitaminer och andra kost- eller örttillskott, såvida det inte är tillåtet (t.ex. hormonell preventivmedel, lågdos aspirin [81 milligram (mg)/dag eller mindre]).

Deltagare med RI (kohorter 2-4)

Utöver de kriterier som anges ovan för alla deltagare, måste deltagare med RI även uppfylla följande inklusionskriterier:

• Deltagaren har diagnostiserats med RI i en av de tre grupperna (t.ex. mild, måttlig eller svår) enligt definitionen av uppskattad glomerulär filtrationshastighet med hjälp av ekvationen Modified Diet in Renal Disease vid screening
• Anses av utredaren vara kliniskt stabil med avseende på underliggande RI, baserat på medicinsk utvärdering som inkluderar medicinsk och kirurgisk historia, såväl som en fullständig fysisk undersökning inklusive VS, EKG och laboratorietestresultat. En enda upprepad bedömning är tillåten för alla VS-, EKG- eller laboratorieparametrar som krävs för registrering.
• Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och totalt bilirubin inom 1,5 × övre normalgräns (ULN) vid screening
• Deltagare med nedsatt njurfunktion kommer att tillåtas att ta sina kroniska mediciner såvida de inte utesluts av protokollet. Uteslutna mediciner är begränsade från och med 7 dagar före studieläkemedlets administrering på dag 1 fram till slutet av studiebesöket. Enstaka användning av paracetamol (≤2 gram per dag) är tillåten enligt utredarens gottfinnande.
• Kommer att röka ≤10 cigaretter (och inte konsumera mer än den ackumulerade motsvarande mängden nikotin) per dag från screening till uppföljningsbesöket

Deltagare med ESRD som kräver HD (Kohort 5)

Utöver de kriterier som anges ovan för alla deltagare måste deltagare med ESRD som kräver HD även uppfylla följande kriterier:

• Diagnostiserad med ESRD och är på en stabil HD-regim, definierad som kt/V ≥1,2 inom 3 månader före screening
• Går vanligtvis på 3 HD-behandlingar per vecka inom de 3 månaderna före screening, enligt bedömning av utredaren
• Anses av utredaren vara kliniskt stabil med avseende på underliggande ESRD, baserat på medicinsk utvärdering som inkluderar medicinsk och kirurgisk historia, och en fullständig fysisk undersökning inklusive VS, EKG och laboratorietestresultat. En enda upprepad bedömning är tillåten för alla laboratorie-, EKG- eller VS-parametrar som krävs för registrering.
• AST, ALT och totalt bilirubin inom 1,5 × ULN vid screening
• Deltagare med ESRD kommer att tillåtas att ta sina kroniska mediciner såvida de inte utesluts av protokollet. Uteslutna mediciner är begränsade från och med 7 dagar före studieläkemedlets administrering på dag 1 fram till slutet av studiebesöket. Enstaka användning av paracetamol (≤2 gram per dag) är tillåten enligt utredarens gottfinnande.
• Kommer att röka ≤10 cigaretter (och inte konsumera mer än den ackumulerade ekvivalenta mängden nikotin) per dag från screening till uppföljningsbesöket.

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande uteslutningskriterier för alla deltagare, eller något av de kriterier som anges för deras respektive njurfunktionskohort, är inte berättigade till studieregistrering.

Alla deltagare (kohorter 1-5)

• Känd känslighet eller idiosynkratisk reaktion mot någon förening som finns i ETX2514 eller sulbactam, dess besläktade föreningar eller någon förening som anges som närvarande i studieformuleringen
• Deltagare med en historia av överkänslighet eller allvarliga biverkningar mot β-laktammedel (penicillin, cefalosporin, karbapenem eller sulbactam)
• Gravida (positivt graviditetstest) eller ammande kvinnor vid screening eller dag -1. Om resultaten av graviditetstest för humant koriongonadotropin (hCG) i serum är obestämda, bör uppföljningstest utföras för att fastställa lämplighet.
• Alla kvinnliga deltagare kommer inte att vara gravida och kommer att ha ett negativt graviditetstest vid screening och dag -1, med följande undantag: kvinnor som får dialys med ett obestämt graviditetstestresultat eller ihållande lågt hCG som resulterar i ett falskt positivt graviditetstest kan inkluderas i studien efter utredarens gottfinnande och underrättelse till sponsorn. Postmenopausala deltagare med ett resultat utanför det postmenopausala intervallet eller ett obestämt graviditetstest kommer att genomgå ytterligare tester för FSH för att bekräfta postmenopausal status innan studieregistreringen.
• Varje kliniskt signifikant (CS) samtidig sjukdom eller tillstånd (inklusive behandling för sådana tillstånd) som, enligt utredarens åsikt, antingen kan störa studieläkemedlet eller utgöra en oacceptabel risk för deltagaren
• Alla andra CS-avvikelser i laboratorietestresultat vid screening som, enligt utredarens åsikt, skulle öka deltagarens risk för deltagande, äventyra fullständigt deltagande i studien eller äventyra tolkningen av studiedata
• Okontrollerat medicinskt tillstånd (behandlat eller obehandlat) anses vara CS av utredaren
• Behandling med ett annat läkemedels- eller enhetsstudie inom 30 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före administrering av studieläkemedlet på dag 1
• Deltagaren har tagit probenecid inom 30 dagar före studieläkemedlets administrering på dag 1
• Har upplevt en sjukdom som av utredaren anses vara CS inom 2 veckor efter administrering av studieläkemedlet på dag 1
• Har donerat eller förlorat en betydande volym (>450 ml) blod inom 56 dagar eller plasma inom 7 dagar före dag -1
• Deltog i ansträngande träning från 48 timmar före dag -1 eller under studien till och med den slutliga studiens bedömning

• Uteslutningskriterier för EKG vid screening, dag -1 och dag 1 fördosering (en enda upprepning är tillåten för att bestämma kvalificeringen, med utredarens bedömning för RI- och ESRD-deltagare):

  • Bevis på tidigare hjärtinfarkt (inkluderade inte ST-segmentförändringar associerade med repolarisering)
  • Alla överledningsstörningar (inklusive men inte specifik för atrioventrikulärt block [2:a graden eller högre], Wolff Parkinson Whites syndrom [om inte botande radioablationsterapi])
  • Sinus pausar >3 sekunder
  • Varje betydande arytmi eller överledningsstörning, som enligt Utredarna och Medical Monitor (MM), stör säkerheten för den enskilda deltagaren
  • Icke ihållande eller ihållande ventrikulär takykardi (≥3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag)
• Alla andra skäl som skulle göra deltagaren olämplig för studieregistrering efter utredarens gottfinnande

Friska deltagare (Kohort 1)

Friska deltagare kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

• Deltagarens systoliska blodtryck låg utanför intervallet 90 till 150 millimeter per kvicksilver (mmHg), diastoliskt blodtryck låg utanför intervallet 40 till 95 mmHg eller hjärtfrekvensen låg utanför intervallet 45 till 100 slag per minut vid screening.
• Positivt test för missbruk av droger och/eller positivt alkoholtest
• Positivt test vid screening för något av följande: Hepatit B-ytantigen (HBsAg), Hepatit C-virus (HCV) eller humant immunbristvirus (HIV)

Deltagare med RI (kohorter 2-4)

Deltagare med RI kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

• Positivt test för missbruk av droger och/eller positivt alkoholtest om det inte står för ett receptbelagt läkemedel. Deltagare med ett positivt test baserat på en ordinerad medicin kan skrivas in.
• Akut exacerbation av RI eller instabil njurfunktion, som bestämts av utredaren, från screening till dag 1
• Hemoglobinkoncentration <9,0 gram per deciliter (g/dL) vid screening
• Kohorter 2-4: Positivt test vid screening för HBsAg eller HIV
• Kohorter 2 och 3: Positivt test vid screening för HCV. Om en deltagare med svår RI (Kohort 4) har positiva testresultat för HCV men leverfunktionstester i övrigt inte är CS, kan deltagaren inkluderas efter utredarens gottfinnande (denna bestämmelse gäller inte för deltagare med mild eller måttlig RI [Kohort 2 eller 3]).

Deltagare med ESRD som kräver HD (Kohort 5)

Deltagare med ESRD kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

• Positivt test för missbruk av droger och/eller positivt alkoholtest om det inte står för ett receptbelagt läkemedel. Deltagare med ett positivt test baserat på en ordinerad medicin kan skrivas in.
• Hemoglobinkoncentration <9,0 g/dL vid screening
• Positivt test vid screening för HBsAg eller HIV. Om en deltagare med ESRD har positiva testresultat för HCV men leverfunktionstester i övrigt inte är kliniskt signifikanta, kan deltagaren inkluderas efter utredarens gottfinnande.
• Får annan blodreningsterapi än HD