Evaluatie van de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van intraveneuze ETX2514 en Sulbactam gelijktijdig toegediend aan proefpersonen met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie en gezonde gematchte controlepersonen

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet elke deelnemer voldoen aan de inclusiecriteria voor alle deelnemers, evenals aan alle inclusiecriteria die zijn gespecificeerd voor ofwel gezonde deelnemers, deelnemers met nierinsufficiëntie (RI) of deelnemers met eindstadium nierziekte (ESRD). waarvoor hemodialyse (HD) nodig is:

Alle deelnemers (cohorten 1-5)

• Is in staat om de schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen, geeft ondertekende en getuige schriftelijke geïnformeerde toestemming en stemt ermee in om te voldoen aan protocolvereisten en studiegerelateerde procedures
• Bereid om te worden beperkt tot de Clinical Research Unit voor de gehele duur vereist door het protocol, in staat om te voldoen aan alle studiegerelateerde vereisten en in staat om zich te houden aan studiebeperkingen en bezoekschema's
• Man of vrouw, tussen 18 en 75 jaar oud (inclusief) op het moment van de screening
• Body mass index (BMI) tussen 18 en 40 kilogram per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief) op het moment van screening

• Vrouwelijke deelnemers moeten:

  • niet-zwanger zijn en geen borstvoeding geven;
  • ofwel postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥12 maanden met een bevestigd follikelstimulerend hormoon [FSH] ≥40 milli Internationale Eenheden per milliliter [mIU/ml]), chirurgisch steriel (gedefinieerd als het ondergaan van hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie), praktijk totale onthouding van geslachtsgemeenschap als voorkeurslevensstijl (periodieke onthouding is niet acceptabel), of stem ermee in om tijdens het onderzoek consequent een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken en deze methode gedurende 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) te blijven gebruiken ) na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;

  • Hormonale anticonceptie en dubbele barrièremethoden van niet-hormonale anticonceptie zijn toegestaan ​​in deze studie. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn onder andere:

    • orale, implanteerbare, transdermale, injecteerbare of intravaginale hormonale anticonceptie consequent gebruikt gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening;
    • spiraaltje;
    • vrouwencondoom met zaaddodend middel (crème, spray, gel, zetpil, anticonceptiespons of polymeerfilm);
    • anticonceptiespons met condoom;
    • diafragma met zaaddodend middel (met of zonder condoom);
    • pessarium met zaaddodend middel (met of zonder condoom);
    • mannelijke seksuele partner die ermee instemt een mannelijk condoom te gebruiken naast het gebruik van zaaddodend middel door de vrouwelijke deelnemer (crème, spray, gel, zetpil, anticonceptiespons of polymeerfilm);
    • mannelijke seksuele partner die gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening is gesteriliseerd en die een follow-up negatief aantal zaadcellen heeft verkregen;
    • bilaterale ligatie van de eileiders;
    • Essure®-procedure.
• Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een partner die zwanger kan worden, moeten ofwel onvruchtbaar zijn (vasectomie met voorgeschiedenis van een negatief aantal zaadcellen na de procedure); beoefen totale onthouding van geslachtsgemeenschap als de geprefereerde levensstijl (periodieke onthouding is niet acceptabel); gebruik een mannencondoom bij elke seksuele activiteit; of stem ermee in om een ​​anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker als geschikt wordt beschouwd (zoals een van de methoden die hierboven zijn geïdentificeerd voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd) vanaf het moment van screening tot 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren gedurende een periode van 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Gezonde deelnemers (cohort 1)

Naast de hierboven genoemde criteria voor alle deelnemers, moeten gezonde deelnemers ook voldoen aan de volgende inclusiecriteria:

• Beschouwd door de Onderzoeker als gezond, op basis van medische en chirurgische geschiedenis, en een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies (VS), een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) en laboratoriumtestresultaten. Een enkele herhalingsbeoordeling is toegestaan ​​voor elke VS-, ECG- of laboratoriumparameter die vereist is voor inschrijving.
• Geschatte creatinineklaring ≥90 milliliter per minuut (ml/min) (gebaseerd op Cockcroft-Gault-vergelijking) bepaald bij screening
• Demografische overeenkomst met een deelnemer in cohort 4 (ernstige RI) volgens geslacht, BMI (±20%) en leeftijd (±10 jaar)
• Minstens 30 dagen niet-roker (tabak) is geweest
• Gezonde deelnemers mogen geen voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen gebruiken, inclusief vitamines en andere voedings- of kruidensupplementen, tenzij toegestaan ​​(bijv. hormonale anticonceptie, lage dosis aspirine [81 milligram (mg)/dag of minder]).

Deelnemers met RI (cohorten 2-4)

Naast de hierboven genoemde criteria voor alle deelnemers, moeten deelnemers met RI ook voldoen aan de volgende inclusiecriteria:

• Deelnemer is gediagnosticeerd met RI in een van de drie groepen (bijv. licht, matig of ernstig) zoals gedefinieerd door geschatte glomerulaire filtratiesnelheid met behulp van de Modified Diet in Renal Disease-vergelijking bij screening
• Beschouwd door de Onderzoeker als klinisch stabiel met betrekking tot onderliggende RI, op basis van medische evaluatie die medische en chirurgische geschiedenis omvat, evenals een volledig lichamelijk onderzoek inclusief VS, ECG en laboratoriumtestresultaten. Een enkele herhalingsbeoordeling is toegestaan ​​voor elke VS-, ECG- of laboratoriumparameter die vereist is voor inschrijving.
• Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en totaal bilirubine binnen 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) bij screening
• Deelnemers met nierinsufficiëntie mogen hun chronische medicijnen innemen, tenzij uitgesloten door het protocol. Uitgesloten medicijnen zijn beperkt vanaf 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 tot het einde van het studiebezoek. Af en toe gebruik van paracetamol (≤2 gram per dag) is toegestaan ​​naar goeddunken van de Onderzoeker.
• Rookt ≤10 sigaretten (en consumeert niet meer dan de cumulatieve equivalente hoeveelheid nicotine) per dag vanaf de screening tot het vervolgbezoek

Deelnemers met ESRD die HD vereisen (cohort 5)

Naast de hierboven gespecificeerde criteria voor alle deelnemers, moeten deelnemers met ESRD die HD vereisen ook aan de volgende criteria voldoen:

• Gediagnosticeerd met ESRD en volgt een stabiel ZvH-regime, gedefinieerd als kt/V ≥1,2 binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Woont doorgaans 3 HD-behandelingen per week bij binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening, zoals bepaald door de onderzoeker
• Beschouwd door de Onderzoeker als klinisch stabiel met betrekking tot onderliggende ESRD, op basis van medische evaluatie die medische en chirurgische geschiedenis omvat, en een volledig lichamelijk onderzoek inclusief VS, ECG en laboratoriumtestresultaten. Een enkele herhalingsbeoordeling is toegestaan ​​voor elke laboratorium-, ECG- of VS-parameter die vereist is voor registratie.
• AST, ALT en totaal bilirubine binnen 1,5 × ULN bij screening
• Deelnemers met ESRD mogen hun chronische medicatie innemen, tenzij uitgesloten door het protocol. Uitgesloten medicijnen zijn beperkt vanaf 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 tot het einde van het studiebezoek. Af en toe gebruik van paracetamol (≤2 gram per dag) is toegestaan ​​naar goeddunken van de Onderzoeker.
• Rookt ≤10 sigaretten (en consumeert niet meer dan de cumulatieve equivalente hoeveelheid nicotine) per dag vanaf de screening tot het vervolgbezoek.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria voor alle deelnemers, of aan een van de criteria die zijn gespecificeerd voor hun respectieve nierfunctiecohort, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

Alle deelnemers (cohorten 1-5)

• Bekende gevoeligheid of idiosyncratische reactie op een verbinding die aanwezig is in ETX2514 of sulbactam, verwante verbindingen of een verbinding die wordt vermeld als aanwezig in de onderzoeksformulering
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of ernstige bijwerkingen van β-lactammiddelen (penicilline, cefalosporine, carbapenem of sulbactam)
• Zwangere (positieve zwangerschapstest) of vrouwen die borstvoeding geven bij screening of dag -1. Als de resultaten van de serumhumaan choriongonadotrofine (hCG)-zwangerschapstest onbepaald zijn, moeten vervolgtesten worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Alle vrouwelijke deelnemers zullen niet zwanger zijn en zullen een negatieve zwangerschapstest hebben op de screening en op dag -1, met de volgende uitzondering: vrouwen die dialyse ondergaan met een onbepaald resultaat van de zwangerschapstest of een aanhoudend laag hCG resulterend in een fout-positieve zwangerschapstest kunnen worden opgenomen in het onderzoek naar goeddunken van de Onderzoeker en kennisgeving aan de Sponsor. Postmenopauzale deelnemers met een resultaat dat buiten het postmenopauzale bereik valt of een onbepaalde zwangerschapstest ondergaan aanvullende FSH-testen om de postmenopauzale status te bevestigen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.
• Elke klinisch significante (CS) bijkomende ziekte of aandoening (inclusief behandeling voor dergelijke aandoeningen) die, naar de mening van de onderzoeker, kan interfereren met het onderzoeksgeneesmiddel of een onaanvaardbaar risico voor de deelnemer kan vormen
• Alle andere CS-afwijkingen in laboratoriumtestresultaten bij de screening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van deelname van de deelnemer zouden vergroten, volledige deelname aan het onderzoek in gevaar zouden brengen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zouden brengen
• Ongecontroleerde medische aandoening (behandeld of onbehandeld) die door de onderzoeker als CS wordt beschouwd
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of onderzoeksapparaat binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1
• De deelnemer heeft probenecide ingenomen binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1
• Heeft een ziekte doorgemaakt die door de onderzoeker als CS wordt beschouwd binnen 2 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1
• Heeft een aanzienlijk volume (> 450 ml) bloed gedoneerd of verloren binnen 56 dagen of plasma binnen 7 dagen voorafgaand aan Dag -1
• Deelgenomen aan zware inspanning vanaf 48 uur voorafgaand aan dag -1 of tijdens het onderzoek tot en met het definitieve einde van het onderzoek

• Uitsluitingscriteria voor ECG bij screening, dag -1 en dag 1 predosis (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of de onderzoeker in aanmerking komt voor RI- en ESRD-deelnemers):

  • Bewijs van een eerder myocardinfarct (exclusief ST-segmentveranderingen geassocieerd met repolarisatie)
  • Elke geleidingsafwijking (inclusief maar niet specifiek voor atrioventriculair blok [2e graads of hoger], Wolff Parkinson White-syndroom [tenzij curatieve radio-ablatietherapie])
  • Sinus pauzeert >3 seconden
  • Elke significante aritmie of geleidingsafwijking die, naar de mening van de Investigators and Medical Monitor (MM), de veiligheid voor de individuele deelnemer in de weg stond
  • Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (≥3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen)
• Elke andere reden die de deelnemer ongeschikt zou maken voor studie-inschrijving, naar goeddunken van de onderzoeker

Gezonde deelnemers (cohort 1)

Gezonde deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

• De systolische bloeddruk van de deelnemer lag buiten het bereik van 90 tot 150 millimeter per kwik (mmHg), de diastolische bloeddruk lag buiten het bereik van 40 tot 95 mmHg of de hartslag lag buiten het bereik van 45 tot 100 slagen per minuut bij de screening.
• Positieve test op misbruik van drugs en/of positieve alcoholtest
• Positieve test bij screening op een van de volgende: hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

Deelnemers met RI (cohorten 2-4)

Deelnemers met RI worden uitgesloten van het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

• Positieve test op misbruik van drugs en/of positieve alcoholtest indien niet verklaard door voorgeschreven medicatie. Deelnemers met een positieve test op basis van een voorgeschreven medicatie kunnen worden ingeschreven.
• Acute exacerbatie van RI of onstabiele nierfunctie, zoals bepaald door de onderzoeker, van screening tot dag 1
• Hemoglobineconcentratie <9,0 gram per deciliter (g/dL) bij screening
• Cohorten 2-4: Positieve test bij Screening op HBsAg of HIV
• Cohort 2 en 3: Positieve test bij Screening op HCV. Als een deelnemer met ernstige RI (cohort 4) positieve testresultaten voor HCV heeft, maar leverfunctietesten verder geen CS zijn, kan de deelnemer naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen (deze bepaling is niet van toepassing op deelnemers met milde of matige RI [cohort 2 of 3]).

Deelnemers met ESRD die HD vereisen (cohort 5)

Deelnemers met ESRD worden uitgesloten van het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

• Positieve test op misbruik van drugs en/of positieve alcoholtest indien niet verklaard door voorgeschreven medicatie. Deelnemers met een positieve test op basis van een voorgeschreven medicatie kunnen worden ingeschreven.
• Hemoglobineconcentratie <9,0 g/dL bij screening
• Positieve test bij Screening op HBsAg of HIV. Als een deelnemer met ESRD positieve testresultaten voor HCV heeft, maar leverfunctietests verder niet klinisch significant zijn, kan de deelnemer naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
• Andere bloedzuiveringstherapie ontvangen dan de ZvH