吡啶斯的明作为 HIV 感染者的免疫调节剂

人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染是一个公共卫生问题，会给个人和社会造成巨大损失。 根据墨西哥全国艾滋病毒/艾滋病调查，1983 年至 2015 年间，墨西哥报告了超过 235,000 例新的艾滋病毒感染病例。

HIV 感染的特点是持续的免疫激活和 T 细胞的不断更新。 这导致 CD4+ 和 CD8+ T 细胞数量急剧下降，以及早期免疫衰老。 这种免疫衰老导致对机会性感染的易感性增加以及循环和粘膜 T 细胞的显着减少。 在这些患者中，免疫反应的调节代表了维持免疫稳态和防止病理发展的有前途的机制。 从这个角度来看，免疫激活的减少——而不是加速感染的进展——可能是控制感染和延缓从慢性感染发展为获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 的重要因素。

联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 的使用降低了这些患者的死亡率，尽管感染和治疗导致的晚期发病率有所增加。 不幸的是，即使在完全覆盖 HIV 感染的国家，大量患者直到晚期才开始治疗，在晚期免疫衰老和免疫恢复的可能性（T 细胞计数 CD4+ 增加，CD4+/正常化） CD8+ 指数、对机会主义者的易感性降低、对疫苗的细胞反应正常化）都非常低。 在这种情况下，寻找既易于应用又可能改善生存和生活质量的新免疫调节策略至关重要。

神经免疫调节剂在 HIV 感染中的治疗用途尚未得到充分探索。 神经系统具有反射控制炎症反应的进化机制，如胆碱能抗炎通路。 通过使用烟碱激动剂进行的胆碱能刺激已在全身炎症的小鼠和细胞模型中显示出有前途的效果。 由于胆碱能激动剂会迅速降解或引起副作用，我们使用乙酰胆碱酯酶抑制剂 (ACh-E) 吡啶斯的明 (Mestinon®) 在感染 HIV 的患者中进行了初步研究。 我们观察到服用吡啶斯的明会降低感染 HIV 的 T 细胞的活化和增殖，减少干扰素 (IFN)-γ 的产生并增加白细胞介素 (IL)-10 的产生（Valdés-Ferrer SI 等人，AIDS Research And人逆转录病毒 2009）。 在对 7 名完全病毒学抑制但未伴随 CD4+ T 细胞计数升高的慢性感染患者进行的第二项开放标签试验研究中，我们发现在 ART 中加入吡啶斯的明导致 CD4+ T 细胞数量持续显着增加细胞（PRS 记录：NCT00518154；Valdés-Ferrer SI 等人，免疫学前沿，2017 年）。 这些结果表明，在抗逆转录病毒治疗中加入吡啶斯的明可能有利于实现和维持 HIV 患者的免疫稳态。

本研究将探讨附加吡啶斯的明（180 毫克，每天一次，口服）对 CD4+ T 细胞计数、CD4+/CD8+ 比率以及 T 细胞表型和活性的离体标志物的潜在有效性。 该研究被设计为一项为期 24 周的交叉研究，患者将开始为期 12 周的吡啶斯的明或安慰剂治疗，然后再交叉 12 周（安慰剂至吡啶斯的明，以及吡啶斯的明至安慰剂）。

由于吡啶斯的明是重症肌无力的常用药物，也是生物战案例中的预防药物，如果我们的假设是正确的，那么结果可以很容易地外推到临床实践中，因为有足够的长期证据证明该药物的实用性和安全性药品。