Piridostigmina come immunomodulatore nelle persone che vivono con l'HIV

L'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) è un problema di salute pubblica con enormi perdite personali e sociali. Secondo l'indagine nazionale messicana sull'HIV/AIDS, tra il 1983 e il 2015 in Messico sono stati segnalati più di 235.000 nuovi casi di infezione da HIV.

L'infezione da HIV è caratterizzata da una persistente attivazione immunitaria e da un ricambio costante di cellule T. Ciò porta a un precipitoso calo del numero di cellule T CD4+ e CD8+, nonché all'immunosenescenza precoce. Questa immunosenescenza determina una maggiore suscettibilità alle infezioni opportunistiche e una profonda diminuzione delle cellule T circolanti e della mucosa. In questi pazienti, la modulazione della risposta immunitaria rappresenta un meccanismo promettente per mantenere l'omeostasi immunologica e prevenire lo sviluppo della patologia. Da questo punto di vista, è possibile che una ridotta attivazione immunitaria, piuttosto che accelerare la progressione dell'infezione, possa essere un fattore importante nel controllo dell'infezione e nel ritardare la progressione dall'infezione cronica alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

La somministrazione della terapia antiretrovirale combinata (cART) ha portato a una riduzione della mortalità di questi pazienti, sebbene sia aumentata l'incidenza di morbilità tardiva dovuta sia all'infezione che al trattamento. Sfortunatamente, anche nei paesi con copertura completa per l'infezione da HIV, un ampio gruppo di pazienti non inizia il trattamento fino a fasi avanzate, in cui l'immunosenescenza è profonda e le possibilità di recupero immunologico (aumento della conta delle cellule T CD4+, normalizzazione della conta CD4+/ Indice CD8+, diminuzione della suscettibilità agli opportunisti, normalizzazione della risposta cellulare ai vaccini) sono molto bassi. In questo contesto, è fondamentale trovare nuove strategie immunomodulatorie che siano facilmente applicabili e potenzialmente in grado di migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita.

L'uso terapeutico dei regolatori neuroimmuni nell'infezione da HIV è stato scarsamente esplorato. Il sistema nervoso ha meccanismi evolutivi di controllo riflesso della risposta infiammatoria, come la via antinfiammatoria colinergica. La stimolazione colinergica attraverso l'uso di agonisti nicotinici ha mostrato effetti promettenti nei modelli murini e cellulari di infiammazione sistemica. Poiché gli agonisti colinergici sono rapidamente degradati o causano effetti collaterali, abbiamo condotto uno studio pilota utilizzando piridostigmina (Mestinon®), un inibitore dell'acetilcolinesterasi (ACh-E), in pazienti con infezione da HIV. Abbiamo osservato che la somministrazione di piridostigmina diminuisce l'attivazione e la proliferazione delle cellule T infette da HIV, riduce la produzione di interferone (IFN)-γ e aumenta quella di interleuchina (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Retrovir umano 2009). In un secondo studio pilota in aperto su sette pazienti con infezione cronica con soppressione virologica completa ma senza concomitante aumento della conta delle cellule T CD4+, abbiamo scoperto che l'aggiunta di piridostigmina alla ART ha portato a un aumento significativo e sostenuto del numero di cellule T CD4+ (record PRS: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Questi risultati suggeriscono che l'aggiunta di piridostigmina alla terapia antiretrovirale può essere utile per raggiungere e mantenere l'omeostasi immunologica nei pazienti con HIV.

Il presente studio affronterà la potenziale efficacia della piridostigmina aggiuntiva (180 mg, una volta al giorno, PO) sulla conta delle cellule T CD4+, sul rapporto CD4+/CD8+, nonché sui marcatori ex-vivo del fenotipo e dell'attività delle cellule T. Lo studio è concepito come uno studio crossover di 24 settimane in cui i pazienti inizieranno 12 settimane di piridostigmina o placebo, quindi passeranno per altre 12 settimane (placebo-piridostigmina e piridostigmina-placebo).

Poiché la piridostigmina è un farmaco comunemente usato sia per la miastenia grave sia come prevenzione nei casi di guerra biologica, se le nostre ipotesi sono corrette, i risultati possono essere facilmente estrapolati alla pratica clinica, in quanto vi sono sufficienti prove a lungo termine dell'utilità e della sicurezza del farmaco.