Piridostigmin, mint immunmodulátor HIV-fertőzött emberekben

A humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés hatalmas személyes és társadalmi veszteséggel járó népegészségügyi probléma. A National Mexican HIV/AIDS felmérés szerint 1983 és 2015 között több mint 235 000 új HIV-fertőzésről számoltak be Mexikóban.

A HIV-fertőzést az immunrendszer tartós aktivációja és a T-sejtek állandó cseréje jellemzi. Ez a CD4+ és CD8+ T-sejtek számának ugrásszerű csökkenéséhez, valamint korai immunszenszcenciához vezet. Ez az immunszenszcencia megnövekedett érzékenységet eredményez az opportunista fertőzésekkel szemben, és jelentősen csökkenti a keringő és nyálkahártya T-sejtek számát. Ezeknél a betegeknél az immunválasz modulálása ígéretes mechanizmust jelent az immunológiai homeosztázis fenntartására és a patológia kialakulásának megelőzésére. Ebből a szempontból lehetséges, hogy a csökkent immunaktiváció – nem pedig a fertőzés progressziójának felgyorsítása – fontos tényező lehet a fertőzés szabályozásában és a krónikus fertőzésből a szerzett immunhiányos szindrómává (AIDS) történő progresszió késleltetésében.

A kombinált antiretrovirális terápia (cART) alkalmazása csökkentette ezeknek a betegeknek a mortalitását, bár mind a fertőzés, mind a kezelés miatt megnőtt a késői morbiditás előfordulása. Sajnos még azokban az országokban is, ahol a HIV-fertőzés teljes lefedettsége van, a betegek nagy csoportja csak késői stádiumban kezdi meg a kezelést, ahol az immunoszenszcencia mélyreható és az immunológiai felépülés lehetőségei (T-sejtszám növekedése CD4+, a CD4+ normalizálása). A CD8+ index, az opportunistákkal szembeni érzékenység csökkenése, a vakcinákra adott sejtválasz normalizálódása) nagyon alacsonyak. Ebben az összefüggésben kulcsfontosságú olyan új immunmodulációs stratégiák megtalálása, amelyek könnyen alkalmazhatók és potenciálisan javítják a túlélést és az életminőséget.

A neuroimmun szabályozók terápiás alkalmazását HIV-fertőzésben kevéssé vizsgálták. Az idegrendszernek evolúciós mechanizmusai vannak a gyulladásos válasz reflexszabályozására, például a kolinerg gyulladásgátló útvonalra. A nikotinagonisták alkalmazásával végzett kolinerg stimuláció ígéretes hatásokat mutatott a szisztémás gyulladás egér- és sejtmodelljeiben. Mivel a kolinerg agonisták gyorsan lebomlanak vagy mellékhatásokat okoznak, kísérleti vizsgálatot végeztünk piridostigmin (Mestinon®), egy acetilkolinészteráz-gátló (ACh-E) alkalmazásával HIV-fertőzött betegeken. Megfigyeltük, hogy a piridostigmin beadása csökkenti a HIV-fertőzött T-sejtek aktivációját és proliferációját, csökkenti az interferon (IFN)-γ termelődését és növeli az interleukin (IL)-10 termelését (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Human Retrovir 2009). Egy második nyílt elrendezésű kísérleti vizsgálatban hét krónikusan fertőzött, teljes virológiai szuppresszióban szenvedő, de a CD4+ T-sejtszám egyidejű emelkedése nélkül szenvedő betegen azt találtuk, hogy a piridostigmin hozzáadása az ART-hoz a CD4+T számának tartós és jelentős növekedéséhez vezetett. sejtek (PRS rekord: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a piridostigmin hozzáadása az antiretrovirális terápiához előnyös lehet az immunológiai homeosztázis elérésében és fenntartásában HIV-fertőzött betegeknél.

A jelen tanulmány a hozzáadott piridostigmin (180 mg, naponta egyszer, P.O.) potenciális hatékonyságával foglalkozik a CD4+ T-sejtszámra, a CD4+/CD8+ arányra, valamint a T-sejt fenotípus és aktivitás ex vivo markereire. A vizsgálatot 24 hetes keresztezett vizsgálatként tervezték, amelyben a betegek 12 hetes piridostigmin vagy placebo kezelést kezdenek, majd további 12 hétig átlépnek (placebo-piridosztigmin és piridostigmin-placebo).

Mivel a piridostigmin a myasthenia gravis kezelésére és a biológiai hadviselés megelőzéseként is általánosan használt gyógyszer, feltételezéseink helytállósága esetén az eredmények könnyen extrapolálhatók a klinikai gyakorlatba, mivel elegendő hosszú távú bizonyíték áll rendelkezésre a gyógyszer hasznosságáról és biztonságosságáról. drog.