Pyridostigmin jako imunomodulátor u lidí žijících s HIV

Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) je problémem veřejného zdraví s obrovskými osobními a společenskými ztrátami. Podle národního mexického průzkumu HIV/AIDS bylo v letech 1983 až 2015 v Mexiku hlášeno více než 235 000 nových případů infekce HIV.

Infekce HIV je charakterizována přetrvávající imunitní aktivací a konstantním obratem T buněk. To vede k prudkému poklesu počtu CD4+ a CD8+ T buněk a také k časné imunosenescenci. Tato imunosenescence má za následek zvýšenou náchylnost k oportunním infekcím a hluboký pokles cirkulujících a slizničních T buněk. U těchto pacientů představuje modulace imunitní odpovědi slibný mechanismus pro udržení imunologické homeostázy a prevenci rozvoje patologie. Z tohoto pohledu je možné, že snížená imunitní aktivace – spíše než urychlení progrese infekce – může být důležitým faktorem při kontrole infekce a oddálení progrese od chronické infekce k syndromu získané imunodeficience (AIDS).

Podávání kombinované antiretrovirové terapie (cART) vedlo ke snížení mortality těchto pacientů, i když se zvýšil výskyt pozdní morbidity v důsledku infekce i léčby. Bohužel i v zemích s kompletním pokrytím HIV-infekce velká skupina pacientů zahajuje léčbu až v pozdních stádiích, ve kterých je hluboká imunosenescence a možnosti imunologické obnovy (nárůst počtu T buněk CD4+, normalizace CD4+/ CD8+ index, snížení citlivosti k oportunistům, normalizace v buněčné odpovědi na vakcíny) jsou velmi nízké. V této souvislosti je klíčové najít nové imunomodulační strategie, které jsou snadno aplikovatelné a potenciálně zlepšují přežití a kvalitu života.

Terapeutické použití neuroimunitních regulátorů při infekci HIV bylo málo prozkoumáno. Nervový systém má evoluční mechanismy reflexní kontroly zánětlivé reakce, jako je cholinergní protizánětlivá dráha. Cholinergní stimulace prostřednictvím použití nikotinových agonistů prokázala slibné účinky u myších a buněčných modelů systémového zánětu. Protože cholinergní agonisté jsou rychle degradováni nebo způsobují vedlejší účinky, provedli jsme pilotní studii s použitím pyridostigminu (Mestinon®), inhibitoru acetylcholinesterázy (ACh-E), u pacientů infikovaných HIV. Pozorovali jsme, že podávání pyridostigminu snižuje aktivaci a proliferaci T buněk infikovaných HIV, snižuje produkci interferonu (IFN)-γ a zvyšuje produkci interleukinu (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Human Retrovir 2009). Ve druhé otevřené pilotní studii u sedmi chronicky infikovaných pacientů s plnou virologickou supresí, ale bez současného zvýšení počtu CD4+ T buněk, jsme zjistili, že přidání pyridostigminu k ART vedlo k trvalému a významnému zvýšení počtu CD4+ T buňky (PRS záznam: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Tyto výsledky naznačují, že přidání pyridostigminu k antiretrovirové léčbě může být přínosné pro dosažení a udržení imunologické homeostázy u pacientů s HIV.

Tato studie se bude zabývat potenciální účinností přídavku pyridostigmin (180 mg, jednou denně, P.O.) na počty CD4+ T buněk, poměr CD4+/CD8+, stejně jako ex-vivo markery fenotypu a aktivity T buněk. Studie je navržena jako 24týdenní zkřížená studie, kde pacienti začnou 12týdenní léčbu pyridostigminem nebo placebem a poté přejdou na dalších 12 týdnů (placebo na pyridostigmin a pyridostigmin na placebo).

Vzhledem k tomu, že pyridostigmin je běžně používaným lékem jak u myasthenia gravis, tak i jako prevence v případech biologické války, pokud jsou naše hypotézy správné, lze výsledky snadno extrapolovat do klinické praxe, protože existuje dostatek dlouhodobých důkazů o užitečnosti a bezpečnosti tohoto léku. lék.