Pyridostigmin som immunmodulator hos mennesker som lever med HIV

Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er et folkehelseproblem med enorme personlige og sosiale tap. I følge den nasjonale meksikanske HIV/AIDS-undersøkelsen ble det rapportert om mer enn 235 000 nye tilfeller av HIV-infeksjon i Mexico mellom 1983 og 2015.

HIV-infeksjon er preget av vedvarende immunaktivering og en konstant omsetning av T-celler. Dette fører til et kraftig fall i antall CD4+ og CD8+ T-celler, samt til tidlig immunosenescens. Denne immunosenescensen resulterer i økt mottakelighet for opportunistiske infeksjoner og en dyp reduksjon i sirkulerende og mukosale T-celler. Hos disse pasientene representerer modulering av immunresponsen en lovende mekanisme for å opprettholde immunologisk homeostase og forhindre utvikling av patologi. Fra dette perspektivet er det mulig at en redusert immunaktivering - i stedet for å akselerere progresjonen av infeksjon - kan være en viktig faktor for å kontrollere infeksjon og forsinke progresjonen fra kronisk infeksjon til ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).

Administrering av kombinert antiretroviral terapi (cART) har resultert i en reduksjon i dødeligheten for disse pasientene, selv om forekomsten av sen sykelighet på grunn av både infeksjon og behandling har økt. Dessverre, selv i land med full dekning for HIV-infeksjon, starter ikke en stor gruppe pasienter behandling før i sene stadier, hvor immunosenescensen er dyp og mulighetene for immunologisk utvinning (økning i T-celletall CD4+, normalisering av CD4+/ CD8+-indeks, reduksjon i mottakelighet for opportunister, normalisering av cellulær respons på vaksiner) er svært lave. I denne sammenhengen er det avgjørende å finne nye immunmodulerende strategier som både er enkle å anvende og potensielt forbedrer overlevelse og livskvalitet.

Den terapeutiske bruken av nevroimmune regulatorer ved HIV-infeksjon har blitt dårlig utforsket. Nervesystemet har evolusjonære mekanismer for reflekskontroll av den inflammatoriske responsen, slik som kolinerg anti-inflammatorisk vei. Kolinerg stimulering gjennom bruk av nikotinagonister har vist lovende effekter i murine og cellulære modeller av systemisk betennelse. Siden kolinerge agonister raskt brytes ned eller forårsaker bivirkninger, utførte vi en pilotstudie med pyridostigmin (Mestinon®), en acetylkolinesterasehemmer (ACh-E), hos HIV-infiserte pasienter. Vi observerte at administrering av pyridostigmin reduserer aktiveringen og proliferasjonen av HIV-infiserte T-celler, reduserer produksjonen av interferon (IFN)-y og øker produksjonen av interleukin (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Human Retrovir 2009). I en andre åpen pilotstudie med syv kronisk infiserte pasienter med full virologisk undertrykkelse, men uten samtidig økning av CD4+ T-celletall, fant vi at tillegg av pyridostigmin til ART førte til en vedvarende og signifikant økning i antall CD4+T celler (PRS-post: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Disse resultatene tyder på at tillegg av pyridostigmin til antiretroviral terapi kan være fordelaktig for å oppnå og opprettholde immunologisk homeostase hos pasienter med HIV.

Denne studien vil ta for seg den potensielle effektiviteten av tilleggspyridostigmin (180mg, én gang per dag, P.O.) på CD4+ T-celletall, CD4+/CD8+-forhold, samt ex-vivo-markører for T-celles fenotype og aktivitet. Studien er designet som en 24-ukers crossover-studie hvor pasienter vil starte en 12-ukers pyridostigmin eller placebo, og deretter krysse over i ytterligere 12 uker (placebo-til-pyridostigmin og pyridostigmin-til-placebo).

Siden pyridostigmin er et ofte brukt medikament for både myasthenia gravis og som et forebyggende i biologiske krigføringstilfeller, hvis hypotesene våre er korrekte, kan resultatene enkelt ekstrapoleres til klinisk praksis, siden det er nok langsiktig bevis på nytten og sikkerheten til legemiddel.