Pirydostygmina jako immunomodulator u osób żyjących z HIV

Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) jest problemem zdrowia publicznego, który wiąże się z ogromnymi stratami osobistymi i społecznymi. Według badania National Mexican HIV/AIDS, w latach 1983-2015 w Meksyku zgłoszono ponad 235 000 nowych przypadków zakażenia wirusem HIV.

Zakażenie wirusem HIV charakteryzuje się trwałą aktywacją immunologiczną i stałym obrotem limfocytów T. Prowadzi to do gwałtownego spadku liczby limfocytów T CD4+ i CD8+, a także do wczesnej immunosenescencji. To immunostarzenie powoduje zwiększoną podatność na infekcje oportunistyczne i głęboki spadek krążących i śluzówkowych limfocytów T. U tych pacjentów modulacja odpowiedzi immunologicznej stanowi obiecujący mechanizm utrzymania homeostazy immunologicznej i zapobiegania rozwojowi patologii. Z tej perspektywy możliwe jest, że zmniejszona aktywacja immunologiczna – zamiast przyspieszania postępu infekcji – może być ważnym czynnikiem w kontrolowaniu infekcji i opóźnianiu progresji przewlekłej infekcji do zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

Podawanie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) spowodowało zmniejszenie śmiertelności tych pacjentów, chociaż wzrosła częstość późnej zachorowalności z powodu zarówno zakażenia, jak i leczenia. Niestety, nawet w krajach z całkowitym pokryciem zakażeń HIV, duża grupa pacjentów rozpoczyna leczenie dopiero w późnych stadiach, w których immunostarzenie jest głębokie i możliwości regeneracji immunologicznej (wzrost liczby limfocytów T CD4+, normalizacja poziomu CD4+/ wskaźnik CD8+, spadek podatności na oportunistykę, normalizacja odpowiedzi komórkowej na szczepionki) są bardzo niskie. W tym kontekście kluczowe znaczenie ma znalezienie nowych strategii immunomodulacyjnych, które są zarówno łatwe do zastosowania, jak i potencjalnie poprawiają przeżycie i jakość życia.

Terapeutyczne zastosowanie regulatorów neuroimmunologicznych w zakażeniu HIV zostało słabo zbadane. Układ nerwowy posiada ewolucyjne mechanizmy odruchowej kontroli odpowiedzi zapalnej, takie jak cholinergiczny szlak przeciwzapalny. Stymulacja cholinergiczna za pomocą agonistów nikotynowych wykazała obiecujące efekty w mysich i komórkowych modelach ogólnoustrojowego zapalenia. Ponieważ agoniści cholinergiczni ulegają szybkiej degradacji lub powodują skutki uboczne, przeprowadziliśmy badanie pilotażowe z użyciem pirydostygminy (Mestinon®), inhibitora acetylocholinoesterazy (ACh-E), u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zaobserwowaliśmy, że podawanie pirydostygminy zmniejsza aktywację i proliferację limfocytów T zakażonych wirusem HIV, zmniejsza produkcję interferonu (IFN)-γ i zwiększa produkcję interleukiny (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI i in., AIDS Research And Human Retrovir 2009). W drugim otwartym badaniu pilotażowym z udziałem siedmiu przewlekle zakażonych pacjentów z pełną supresją wirusologiczną, ale bez jednoczesnego zwiększenia liczby limfocytów T CD4+, stwierdziliśmy, że dodanie pirydostygminy do ART doprowadziło do trwałego i znaczącego wzrostu liczby limfocytów T CD4+. komórki (rekord PRS: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI i in., Frontiers in Immunology, 2017). Wyniki te sugerują, że dodanie pirydostygminy do terapii przeciwretrowirusowej może być korzystne w osiągnięciu i utrzymaniu homeostazy immunologicznej u pacjentów z HIV.

Niniejsze badanie dotyczy potencjalnej skuteczności dodanej pirydostygminy (180 mg, raz dziennie, doustnie) na liczbę limfocytów T CD4+, stosunek CD4+/CD8+, jak również markery ex-vivo fenotypu i aktywności limfocytów T. Badanie zaprojektowano jako 24-tygodniowe badanie krzyżowe, w którym pacjenci rozpoczną 12-tygodniową terapię pirydostygminą lub placebo, a następnie przejdą na kolejne 12 tygodni (placebo na pirydostygminę i pirydostygmina na placebo).

Ponieważ pirydostygmina jest powszechnie stosowanym lekiem zarówno w leczeniu myasthenia gravis, jak i jako środek zapobiegawczy w przypadkach broni biologicznej, jeśli nasze hipotezy są prawidłowe, wyniki można łatwo ekstrapolować na praktykę kliniczną, ponieważ istnieje wystarczająco dużo długoterminowych dowodów na użyteczność i bezpieczeństwo stosowania pirydostygminy. lek.