Piridostigmina como imunomodulador em pessoas vivendo com HIV

A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um problema de saúde pública com enormes perdas pessoais e sociais. De acordo com a Pesquisa Nacional Mexicana de HIV/AIDS, mais de 235.000 novos casos de infecção por HIV foram relatados no México entre 1983 e 2015.

A infecção pelo HIV é caracterizada por ativação imune persistente e uma renovação constante de células T. Isso leva a uma queda vertiginosa no número de células T CD4+ e CD8+, bem como à imunossenescência precoce. Essa imunossenescência resulta em maior suscetibilidade a infecções oportunistas e uma profunda diminuição nas células T circulantes e mucosas. Nesses pacientes, a modulação da resposta imune representa um mecanismo promissor para manter a homeostase imunológica e prevenir o desenvolvimento de patologia. A partir desta perspectiva, é possível que uma ativação imune reduzida -ao invés de acelerar a progressão da infecção- pode ser um fator importante no controle da infecção e retardar a progressão da infecção crônica para a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

A administração da terapia antirretroviral combinada (cART) tem resultado na redução da mortalidade desses pacientes, embora tenha aumentado a ocorrência de morbidade tardia tanto por infecção quanto por tratamento. Infelizmente, mesmo em países com cobertura completa para infecção pelo HIV, um grande grupo de pacientes só inicia o tratamento em estágios tardios, nos quais a imunossenescência é profunda e as possibilidades de recuperação imunológica (aumento da contagem de células T CD4+, normalização da contagem de células CD4+/ índice CD8+, diminuição da suscetibilidade a oportunistas, normalização da resposta celular às vacinas) são muito baixos. Nesse contexto, é crucial encontrar novas estratégias imunomoduladoras que sejam facilmente aplicáveis ​​e potencialmente melhorem a sobrevida e a qualidade de vida.

O uso terapêutico de reguladores neuroimunes na infecção pelo HIV tem sido pouco explorado. O sistema nervoso possui mecanismos evolutivos de controle reflexo da resposta inflamatória, como a via anti-inflamatória colinérgica. A estimulação colinérgica através do uso de agonistas nicotínicos tem mostrado efeitos promissores em modelos murinos e celulares de inflamação sistêmica. Como os agonistas colinérgicos são rapidamente degradados ou causam efeitos colaterais, realizamos um estudo piloto usando piridostigmina (Mestinon®), um inibidor da acetilcolinesterase (ACh-E), em pacientes infectados pelo HIV. Observamos que a administração de piridostigmina diminui a ativação e proliferação de células T infectadas pelo HIV, reduz a produção de interferon (IFN)-γ e aumenta a de interleucina (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Human Retrovir 2009). Em um segundo estudo piloto aberto em sete pacientes cronicamente infectados com supressão virológica total, mas sem elevação concomitante da contagem de células T CD4+, descobrimos que a adição de piridostigmina à TARV levou a um aumento sustentado e significativo no número de células T CD4+ células (registro PRS: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Esses resultados sugerem que a adição de piridostigmina à terapia antirretroviral pode ser benéfica para alcançar e manter a homeostase imunológica em pacientes com HIV.

O presente estudo abordará a eficácia potencial da adição de piridostigmina (180 mg, uma vez por dia, P.O.) na contagem de células T CD4+, relação CD4+/CD8+, bem como marcadores ex-vivo do fenótipo e atividade das células T. O estudo foi concebido como um estudo cruzado de 24 semanas, no qual os pacientes iniciarão um período de 12 semanas de piridostigmina ou placebo e, em seguida, passarão por mais 12 semanas (placebo para piridostigmina e piridostigmina para placebo).

Uma vez que a piridostigmina é um medicamento comumente usado tanto para miastenia grave quanto como preventivo em casos de guerra biológica, se nossas hipóteses estiverem corretas, os resultados podem ser facilmente extrapolados para a prática clínica, pois há evidências suficientes de longo prazo da utilidade e segurança do medicamento.