Пиридостигмин как иммуномодулятор у людей, живущих с ВИЧ

Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) представляет собой проблему общественного здравоохранения с огромными личными и социальными потерями. Согласно Национальному мексиканскому исследованию ВИЧ/СПИДа, в период с 1983 по 2015 год в Мексике было зарегистрировано более 235 000 новых случаев ВИЧ-инфекции.

ВИЧ-инфекция характеризуется стойкой иммунной активацией и постоянным оборотом Т-клеток. Это приводит к резкому падению числа CD4+ и CD8+ Т-клеток, а также к раннему старению иммунитета. Это иммунное старение приводит к повышенной восприимчивости к оппортунистическим инфекциям и значительному снижению количества циркулирующих и слизистых Т-клеток. У этих больных модуляция иммунного ответа представляет собой перспективный механизм поддержания иммунологического гомеостаза и предупреждения развития патологии. С этой точки зрения возможно, что снижение иммунной активации, а не ускорение прогрессирования инфекции, может быть важным фактором в борьбе с инфекцией и замедлении прогрессирования от хронической инфекции до синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Назначение комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) привело к снижению смертности этих пациентов, хотя увеличилось число поздних осложнений, связанных как с инфекцией, так и с лечением. К сожалению, даже в странах с полным охватом ВИЧ-инфекцией большая группа больных не начинает лечение до поздних стадий, при которых иммунологическое старение является глубоким и возможности иммунологического восстановления (увеличение количества Т-лимфоцитов CD4+, нормализация CD4+/ индекс CD8+, снижение восприимчивости к оппортунистам, нормализация клеточного ответа на вакцины) очень низкие. В этом контексте поиск новых иммуномодулирующих стратегий, которые легко применимы и потенциально улучшают выживаемость и качество жизни, имеет решающее значение.

Терапевтическое использование нейроиммунных регуляторов при ВИЧ-инфекции мало изучено. Нервная система имеет эволюционные механизмы рефлекторного контроля воспалительной реакции, такие как холинергический противовоспалительный путь. Холинергическая стимуляция с помощью никотиновых агонистов показала многообещающие эффекты в мышиных и клеточных моделях системного воспаления. Поскольку холинергические агонисты быстро разрушаются или вызывают побочные эффекты, мы провели пилотное исследование с использованием пиридостигмина (Местинон®), ингибитора ацетилхолинэстеразы (АХ-Э) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Мы наблюдали, что введение пиридостигмина снижает активацию и пролиферацию ВИЧ-инфицированных Т-клеток, снижает выработку интерферона (IFN)-γ и увеличивает выработку интерлейкина (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Ретровир человека 2009). Во втором открытом пилотном исследовании с участием семи хронически инфицированных пациентов с полной вирусологической супрессией, но без сопутствующего повышения числа CD4+ Т-клеток, мы обнаружили, что добавление пиридостигмина к АРТ приводит к устойчивому и значительному увеличению количества CD4+ Т-лимфоцитов. клеток (запись PRS: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Эти результаты позволяют предположить, что добавление пиридостигмина к антиретровирусной терапии может быть полезным для достижения и поддержания иммунологического гомеостаза у пациентов с ВИЧ.

В настоящем исследовании будет рассмотрена потенциальная эффективность дополнительного пиридостигмина (180 мг, один раз в день, перорально) в отношении числа CD4+ Т-клеток, соотношения CD4+/CD8+, а также маркеров ex-vivo фенотипа и активности Т-клеток. Исследование разработано как 24-недельное перекрестное исследование, в котором пациенты будут начинать 12-недельный курс пиридостигмина или плацебо, а затем переходить еще на 12 недель (плацебо-пиридостигмин и пиридостигмин-плацебо).

Поскольку пиридостигмин является широко используемым препаратом как для лечения миастении, так и в качестве профилактического средства при биологическом оружии, если наши гипотезы верны, результаты можно легко экстраполировать на клиническую практику, поскольку имеется достаточно долгосрочных доказательств полезности и безопасности препарата. лекарство.