Pyridostigmiini immunomodulaattorina ihmisillä, joilla on HIV

Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio on kansanterveysongelma, joka aiheuttaa valtavia henkilökohtaisia ​​ja sosiaalisia menetyksiä. Kansallisen Meksikon HIV/AIDS-tutkimuksen mukaan Meksikossa ilmoitettiin yli 235 000 uutta HIV-tartuntatapausta vuosina 1983–2015.

HIV-infektiolle on ominaista jatkuva immuuniaktivaatio ja jatkuva T-solujen vaihtuvuus. Tämä johtaa CD4+- ja CD8+-T-solujen määrän jyrkäseen laskuun sekä varhaiseen immunosesenssiin. Tämä immunosensenssi johtaa lisääntyneeseen alttiuteen opportunistisille infektioille ja verenkierron ja limakalvojen T-solujen syvälliseen vähenemiseen. Näillä potilailla immuunivasteen modulaatio on lupaava mekanismi immunologisen homeostaasin ylläpitämiseksi ja patologian kehittymisen estämiseksi. Tästä näkökulmasta katsottuna on mahdollista, että heikentynyt immuuniaktivaatio - infektion etenemisen kiihdyttämisen sijaan - voi olla tärkeä tekijä infektion hallinnassa ja kroonisen infektion etenemisen viivyttämisessä hankitun immuunikato-oireyhtymään (AIDS).

Yhdistetyn antiretroviraalisen hoidon (cART) antaminen on johtanut näiden potilaiden kuolleisuuden vähenemiseen, vaikka sekä infektiosta että hoidosta johtuva myöhäinen sairastuvuus on lisääntynyt. Valitettavasti jopa maissa, joissa HIV-infektio on täysin katettu, suuri joukko potilaita aloittaa hoidon vasta myöhäisissä vaiheissa, joissa immunosensenssi on syvällinen ja mahdollisuudet immunologiseen toipumiseen (T-solujen määrän kasvu CD4+, CD4+/-solujen normalisoituminen CD8+-indeksi, opportunisteille alttiuden väheneminen, soluvasteen normalisoituminen rokotteisiin) ovat hyvin alhaisia. Tässä yhteydessä on ratkaisevan tärkeää löytää uusia immunomodulatorisia strategioita, jotka ovat sekä helposti sovellettavissa että mahdollisesti parantavia selviytymistä ja elämänlaatua.

Neuroimmuunisäätelijöiden terapeuttista käyttöä HIV-infektiossa on tutkittu huonosti. Hermostossa on evolutionaarisia mekanismeja tulehdusvasteen refleksiohjauksessa, kuten kolinerginen anti-inflammatorinen reitti. Kolinerginen stimulaatio nikotiiniagonisteilla on osoittanut lupaavia vaikutuksia systeemisen tulehduksen hiiri- ja solumalleissa. Koska kolinergiset agonistit hajoavat nopeasti tai aiheuttavat sivuvaikutuksia, suoritimme pilottitutkimuksen pyridostigmiinillä (Mestinon®), asetyylikoliiniesteraasin estäjällä (ACh-E), HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Havaitsimme, että pyridostigmiinin antaminen vähentää HIV-infektoituneiden T-solujen aktivaatiota ja proliferaatiota, vähentää interferonin (IFN)-y:n tuotantoa ja lisää interleukiini (IL)-10:n tuotantoa (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Human Retrovir 2009). Toisessa avoimessa pilottitutkimuksessa seitsemällä kroonisesti infektoituneella potilaalla, joilla oli täydellinen virologinen suppressio, mutta ilman samanaikaista CD4+ T-solujen määrän nousua, havaitsimme, että pyridostigmiinin lisääminen ART-hoitoon johti jatkuvaan ja merkittävään CD4+T-solujen määrän kasvuun. solut (PRS-tietue: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et ai., Frontiers in Immunology, 2017). Nämä tulokset viittaavat siihen, että pyridostigmiinin lisääminen antiretroviraaliseen hoitoon voi olla hyödyllistä immunologisen homeostaasin saavuttamisessa ja ylläpitämisessä HIV-potilailla.

Tässä tutkimuksessa käsitellään pyridostigmiinin lisäyksen (180 mg, kerran päivässä, P.O.) mahdollista tehokkuutta CD4+ T-solujen määrään, CD4+/CD8+-suhteeseen sekä T-solufenotyypin ja -aktiivisuuden ex vivo -markkereihin. Tutkimus on suunniteltu 24 viikkoa kestäväksi jakotutkimukseksi, jossa potilaat aloittavat 12 viikon pyridostigmiinin tai lumelääkkeen ja jatkavat sitten 12 viikon ajan (plasebosta pyridostigmiiniin ja pyridostigmiinista lumelääkkeeseen).

Koska pyridostigmiini on yleisesti käytetty lääke sekä myasthenia gravikseen että ennaltaehkäisyyn biologisissa sodankäynnissä, jos hypoteesimme pitävät paikkansa, tulokset voidaan helposti ekstrapoloida kliiniseen käytäntöön, koska myasthenia graviksen hyödyllisyydestä ja turvallisuudesta on riittävästi pitkäaikaista näyttöä. huume.