Pyridostigmine comme immunomodulateur chez les personnes vivant avec le VIH

L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est un problème de santé publique entraînant d'énormes pertes personnelles et sociales. Selon l'enquête nationale mexicaine sur le VIH/sida, plus de 235 000 nouveaux cas d'infection par le VIH ont été signalés au Mexique entre 1983 et 2015.

L'infection par le VIH se caractérise par une activation immunitaire persistante et un renouvellement constant des lymphocytes T. Cela conduit à une chute brutale du nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+, ainsi qu'à une immunosénescence précoce. Cette immunosénescence entraîne une susceptibilité accrue aux infections opportunistes et une diminution profonde des lymphocytes T circulants et muqueux. Chez ces patients, la modulation de la réponse immunitaire représente un mécanisme prometteur pour maintenir l'homéostasie immunologique et prévenir le développement d'une pathologie. De ce point de vue, il est possible qu'une activation immunitaire réduite -plutôt qu'une accélération de la progression de l'infection- puisse être un facteur important pour contrôler l'infection et retarder la progression de l'infection chronique au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

L'administration d'un traitement antirétroviral combiné (cART) a entraîné une réduction de la mortalité de ces patients, bien que la survenue d'une morbidité tardive due à la fois à l'infection et au traitement ait augmenté. Malheureusement, même dans les pays où la couverture de l'infection par le VIH est complète, un grand nombre de patients ne commencent le traitement qu'à des stades tardifs, dans lesquels l'immunosénescence est profonde et les possibilités de récupération immunologique (augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+, normalisation du CD4+/ indice CD8+, diminution de la sensibilité aux opportunistes, normalisation de la réponse cellulaire aux vaccins) sont très faibles. Dans ce contexte, trouver de nouvelles stratégies immuno-modulatrices à la fois facilement applicables et potentiellement améliorant la survie et la qualité de vie est crucial.

L'utilisation thérapeutique des régulateurs neuro-immuns dans l'infection par le VIH a été peu explorée. Le système nerveux possède des mécanismes évolutifs de contrôle réflexe de la réponse inflammatoire, tels que la voie anti-inflammatoire cholinergique. La stimulation cholinergique par l'utilisation d'agonistes nicotiniques a montré des effets prometteurs dans des modèles murins et cellulaires d'inflammation systémique. Étant donné que les agonistes cholinergiques se dégradent rapidement ou provoquent des effets secondaires, nous avons réalisé une étude pilote utilisant la pyridostigmine (Mestinon®), un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (ACh-E), chez des patients infectés par le VIH. Nous avons observé que l'administration de pyridostigmine diminue l'activation et la prolifération des lymphocytes T infectés par le VIH, réduit la production d'interféron (IFN)-γ et augmente celle d'interleukine (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Retrovir humain 2009). Dans une deuxième étude pilote en ouvert chez sept patients chroniquement infectés avec une suppression virologique complète mais sans élévation concomitante du nombre de lymphocytes T CD4+, nous avons constaté que l'ajout de pyridostigmine à l'ART entraînait une augmentation soutenue et significative du nombre de CD4 + T cellules (fiche PRS : NCT00518154 ; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Ces résultats suggèrent que l'ajout de pyridostigmine au traitement antirétroviral peut être bénéfique pour atteindre et maintenir l'homéostasie immunologique chez les patients atteints du VIH.

La présente étude portera sur l'efficacité potentielle de l'ajout de pyridostigmine (180 mg, une fois par jour, par voie orale) sur le nombre de lymphocytes T CD4+, le rapport CD4+/CD8+, ainsi que sur les marqueurs ex vivo du phénotype et de l'activité des lymphocytes T. L'étude est conçue comme une étude croisée de 24 semaines où les patients commenceront une période de 12 semaines de pyridostigmine ou de placebo, puis passeront pendant 12 semaines supplémentaires (placebo à pyridostigmine et pyridostigmine à placebo).

Étant donné que la pyridostigmine est un médicament couramment utilisé à la fois pour la myasthénie grave et à titre préventif dans les cas de guerre biologique, si nos hypothèses sont correctes, les résultats peuvent être facilement extrapolés à la pratique clinique, car il existe suffisamment de preuves à long terme de l'utilité et de l'innocuité du médicament.