Pyridostigmin som immunmodulator hos människor som lever med HIV

Humant immunbristvirus (HIV)-infektion är ett folkhälsoproblem med enorma personliga och sociala förluster. Enligt den nationella mexikanska HIV/AIDS-undersökningen rapporterades mer än 235 000 nya fall av HIV-infektion i Mexiko mellan 1983 och 2015.

HIV-infektion kännetecknas av ihållande immunaktivering och en konstant omsättning av T-celler. Detta leder till en kraftig minskning av antalet CD4+ och CD8+ T-celler, såväl som till tidig immunosenscens. Denna immunosenscens resulterar i ökad känslighet för opportunistiska infektioner och en djupgående minskning av cirkulerande och mukosala T-celler. Hos dessa patienter representerar modulering av immunsvaret en lovande mekanism för att upprätthålla immunologisk homeostas och förhindra utvecklingen av patologi. Ur detta perspektiv är det möjligt att en minskad immunaktivering - snarare än att accelerera infektionsprogressionen - kan vara en viktig faktor för att kontrollera infektion och fördröja progressionen från kronisk infektion till förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).

Administrering av kombinerad antiretroviral terapi (cART) har resulterat i en minskning av dödligheten hos dessa patienter, även om förekomsten av sen sjuklighet på grund av både infektion och behandling har ökat. Tyvärr, även i länder med fullständig täckning för HIV-infektion, börjar en stor grupp patienter inte behandlingen förrän i sena stadier, där immunosenscensen är djupgående och möjligheterna till immunologisk återhämtning (ökning av T-cellsantal CD4+, normalisering av CD4+/ CD8+-index, minskad känslighet för opportunister, normalisering av cellsvaret på vacciner) är mycket låga. I detta sammanhang är det avgörande att hitta nya immunmodulerande strategier som är både lättapplicerbara och potentiellt förbättrar överlevnad och livskvalitet.

Den terapeutiska användningen av neuroimmuna regulatorer vid HIV-infektion har undersökts dåligt. Nervsystemet har evolutionära mekanismer för reflexkontroll av det inflammatoriska svaret, såsom en kolinerg antiinflammatorisk väg. Kolinerg stimulering genom användning av nikotinagonister har visat lovande effekter i murina och cellulära modeller av systemisk inflammation. Eftersom kolinerga agonister snabbt bryts ned eller orsakar biverkningar utförde vi en pilotstudie med pyridostigmin (Mestinon®), en acetylkolinesterashämmare (ACh-E), på HIV-infekterade patienter. Vi observerade att administrering av pyridostigmin minskar aktiveringen och proliferationen av HIV-infekterade T-celler, minskar produktionen av interferon (IFN)-y och ökar produktionen av interleukin (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Human Retrovir 2009). I en andra öppen pilotstudie på sju kroniskt infekterade patienter med fullständig virologisk suppression men utan samtidig höjning av CD4+ T-cellantal, fann vi att tillägget av pyridostigmin till ART ledde till en ihållande och signifikant ökning av antalet CD4+T celler (PRS-post: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Dessa resultat tyder på att tillägg av pyridostigmin till antiretroviral terapi kan vara fördelaktigt för att uppnå och upprätthålla immunologisk homeostas hos patienter med HIV.

Den aktuella studien kommer att behandla den potentiella effektiviteten av tilläggspyridostigmin (180 mg, en gång per dag, P.O.) på CD4+ T-cellantal, CD4+/CD8+-förhållande, såväl som ex-vivo-markörer för T-cells fenotyp och aktivitet. Studien är utformad som en 24-veckors crossover-studie där patienter kommer att påbörja en 12-veckors av pyridostigmin eller placebo, och sedan cross-over i ytterligare 12 veckor (placebo-till-pyridostigmin och pyridostigmin-till-placebo).

Eftersom pyridostigmin är ett vanligt använda läkemedel för både myasthenia gravis och som ett förebyggande i biologiska krigföringsfall, om våra hypoteser är korrekta, kan resultaten enkelt extrapoleras till klinisk praxis, eftersom det finns tillräckligt med långsiktiga bevis för användbarhet och säkerhet av läkemedel.