- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT03312244
Pyridostigmine als immunomodulator bij mensen met hiv
Studie van de rol van perifere acetylcholinesteraseremmer pyridostigmine als immunomodulatoren in een populatie van patiënten die leven met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een probleem voor de volksgezondheid met enorme persoonlijke en sociale verliezen. Volgens de National Mexican HIV/AIDS-enquête werden tussen 1983 en 2015 in Mexico meer dan 235.000 nieuwe gevallen van hiv-infectie gemeld.
HIV-infectie wordt gekenmerkt door aanhoudende immuunactivatie en een constante omzet van T-cellen. Dit leidt tot een sterke daling van het aantal CD4+- en CD8+-T-cellen en tot vroege immunosenescentie. Deze immunosenescentie resulteert in een verhoogde gevoeligheid voor opportunistische infecties en een sterke afname van circulerende en mucosale T-cellen. Bij deze patiënten vormt modulatie van de immuunrespons een veelbelovend mechanisme om de immunologische homeostase te behouden en de ontwikkeling van pathologie te voorkomen. Vanuit dit perspectief is het mogelijk dat een verminderde immuunactivatie - in plaats van het versnellen van de progressie van infectie - een belangrijke factor kan zijn bij het beheersen van infectie en het vertragen van de progressie van chronische infectie naar verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
De toediening van gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) heeft geresulteerd in een vermindering van de mortaliteit van deze patiënten, hoewel het optreden van late morbiditeit als gevolg van zowel infectie als behandeling is toegenomen. Helaas begint een grote groep patiënten, zelfs in landen met een volledige dekking voor HIV-infectie, pas in een laat stadium met de behandeling, waarin de immunosenescentie ernstig is en de mogelijkheden voor immunologisch herstel (toename van het aantal T-cellen CD4+, normalisatie van de CD4+/ CD8+-index, verminderde gevoeligheid voor opportunisten, normalisatie van de cellulaire respons op vaccins) zijn erg laag. In deze context is het cruciaal om nieuwe immunomodulerende strategieën te vinden die zowel gemakkelijk toepasbaar zijn als potentieel de overleving en kwaliteit van leven verbeteren.
Het therapeutische gebruik van neuro-immuunregulatoren bij hiv-infectie is slecht onderzocht. Het zenuwstelsel heeft evolutionaire mechanismen voor reflexcontrole van de ontstekingsreactie, zoals de cholinerge ontstekingsremmende route. Cholinerge stimulatie door het gebruik van nicotine-agonisten heeft veelbelovende effecten aangetoond in muriene en cellulaire modellen van systemische ontsteking. Aangezien cholinerge agonisten snel worden afgebroken of bijwerkingen veroorzaken, hebben we een pilotstudie uitgevoerd met pyridostigmine (Mestinon®), een acetylcholinesteraseremmer (ACh-E), bij HIV-geïnfecteerde patiënten. We zagen dat toediening van pyridostigmine de activatie en proliferatie van HIV-geïnfecteerde T-cellen vermindert, de productie van interferon (IFN)-γ vermindert en die van interleukine (IL)-10 verhoogt (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Menselijke Retrovir 2009). In een tweede open-label pilootstudie bij zeven chronisch geïnfecteerde patiënten met volledige virologische onderdrukking maar zonder gelijktijdige verhoging van het aantal CD4+ T-cellen, ontdekten we dat de toevoeging van pyridostigmine aan ART leidde tot een aanhoudende en significante toename van het aantal CD4+ T-cellen. cellen (PRS-record: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Deze resultaten suggereren dat de toevoeging van pyridostigmine aan antiretrovirale therapie gunstig kan zijn bij het bereiken en behouden van immunologische homeostase bij patiënten met hiv.
De huidige studie zal de potentiële effectiviteit van add-on pyridostigmine (180 mg, eenmaal per dag, P.O.) op CD4+ T-celtellingen, CD4+/CD8+-ratio, evenals ex-vivo markers van T-celfenotype en -activiteit onderzoeken. Het onderzoek is opgezet als een 24 weken durend cross-overonderzoek waarbij patiënten een 12 weken durende behandeling met pyridostigmine of placebo starten en vervolgens overstappen voor nog eens 12 weken (placebo-naar-pyridostigmine en pyridostigmine-naar-placebo).
Aangezien pyridostigmine een veelgebruikt medicijn is voor zowel myasthenia gravis als als preventief middel in gevallen van biologische oorlogsvoering, kunnen de resultaten, als onze hypothesen correct zijn, gemakkelijk worden geëxtrapoleerd naar de klinische praktijk, aangezien er voldoende langetermijnbewijs is van nut en veiligheid van de medicijn.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Tlalpan
-
Ciudad de México, Tlalpan, Mexico, 14080
- Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- HIV-1-geïnfecteerde personen van 18 jaar of ouder
- Het ontvangen van stabiele ART gedurende ten minste zes maanden
- Ten minste twee ondetecteerbare viral load-bepalingen in de afgelopen zes maanden
- Patiënt stemt ermee in om deel te nemen en tekent geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- Gelijktijdige actieve infectieuze of neoplastische ziekte
- Geschiedenis van nieuwe AIDS-definiërende gebeurtenissen in de afgelopen zes maanden
- Als een deelnemer een vrouw is, zwanger is of borstvoeding geeft
- Blootstelling aan een onderzoeksmiddel, chemotherapie of radiotherapie in de afgelopen 28 dagen
- Momenteel in behandeling voor tuberculose of van plan dit te gaan doen
- Het niet kunnen volgen of naleven van de protocolinterventies
- De deelnemer krijgt een immunosuppressieve behandeling, waaronder corticosteroïden
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: OVERSLAG
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
|
Placebo
Andere namen:
|
EXPERIMENTEEL: Pyridostigmine
Pyridostigmine 180 mg/d formulering met langzame afgifte
|
Pyridostigmine 180 mg/dag p.o.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Aantal CD4+ T-cellen
Tijdsspanne: Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
Verandering in het totale aantal CD4+ T-cellen ten opzichte van de uitgangswaarde
|
Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
oplosbare CD14-receptor
Tijdsspanne: Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
Verandering in circulerende (plasma) oplosbare CD14-receptor ten opzichte van baseline
|
Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
CD4+/CD8+
Tijdsspanne: Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
Verandering in index van CD4+ tot CD8+ T-cellen vanaf baseline
|
Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
Inteleukin (IL)-6
Tijdsspanne: Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
Verandering in circulerend (plasmatisch) IL-6 vanaf baseline
|
Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
TREC-niveaus
Tijdsspanne: Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
Veranderingen in niveaus van T-celreceptor-excisie-DNA-cirkel (TREC).
|
Verandering ten opzichte van baseline, na 12 en 24 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie directeur: Juan Sierra-Madero, MD, INNSZ
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, Katlama C, Debre P, Leibowitch J. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease. Science. 1997 Jul 4;277(5322):112-6. doi: 10.1126/science.277.5322.112.
- Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, Roos MT, de Wolf F, Hill A, Leonard JM, Danner SA, Miedema F, Schellekens PT. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. Nat Med. 1998 Feb;4(2):208-14. doi: 10.1038/nm0298-208.
- Kaufmann GR, Perrin L, Pantaleo G, Opravil M, Furrer H, Telenti A, Hirschel B, Ledergerber B, Vernazza P, Bernasconi E, Rickenbach M, Egger M, Battegay M; Swiss HIV Cohort Study Group. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Arch Intern Med. 2003 Oct 13;163(18):2187-95. doi: 10.1001/archinte.163.18.2187.
- Corbeau P, Reynes J. Immune reconstitution under antiretroviral therapy: the new challenge in HIV-1 infection. Blood. 2011 May 26;117(21):5582-90. doi: 10.1182/blood-2010-12-322453. Epub 2011 Mar 14.
- Moore DM, Hogg RS, Yip B, Wood E, Tyndall M, Braitstein P, Montaner JS. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Nov 1;40(3):288-93. doi: 10.1097/01.qai.0000182847.38098.d1.
- Piconi S, Trabattoni D, Gori A, Parisotto S, Magni C, Meraviglia P, Bandera A, Capetti A, Rizzardini G, Clerici M. Immune activation, apoptosis, and Treg activity are associated with persistently reduced CD4+ T-cell counts during antiretroviral therapy. AIDS. 2010 Aug 24;24(13):1991-2000. doi: 10.1097/QAD.0b013e32833c93ce.
- Tracey KJ. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Clin Invest. 2007 Feb;117(2):289-96. doi: 10.1172/JCI30555.
- Valdes-Ferrer SI, Crispin JC, Belaunzaran PF, Cantu-Brito CG, Sierra-Madero J, Alcocer-Varela J. Acetylcholine-esterase inhibitor pyridostigmine decreases T cell overactivation in patients infected by HIV. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009 Aug;25(8):749-55. doi: 10.1089/aid.2008.0257.
- Ku NS, Song YG, Han SH, Kim SB, Kim HW, Jeong SJ, Kim CO, Kim JM, Choi JY. Short communication: factors influencing time to CD4(+) T cell counts >200 cells/mm(3) in HIV-infected individuals with CD4(+) T cell <50 cells/mm(3) at the time of starting combination antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Dec;28(12):1594-7. doi: 10.1089/AID.2011.0282. Epub 2012 Jun 25.
- Kawashima K, Fujii T. The lymphocytic cholinergic system and its biological function. Life Sci. 2003 Mar 28;72(18-19):2101-9. doi: 10.1016/s0024-3205(03)00068-7.
- Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, Valdes-Ferrer SI, Levine YA, Reardon C, Tusche MW, Pavlov VA, Andersson U, Chavan S, Mak TW, Tracey KJ. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science. 2011 Oct 7;334(6052):98-101. doi: 10.1126/science.1209985. Epub 2011 Sep 15.
- Valdes-Ferrer SI, Crispin JC, Belaunzaran-Zamudio PF, Rodriguez-Osorio CA, Cacho-Diaz B, Alcocer-Varela J, Cantu-Brito C, Sierra-Madero J. Add-on Pyridostigmine Enhances CD4+ T-Cell Recovery in HIV-1-Infected Immunological Non-Responders: A Proof-of-Concept Study. Front Immunol. 2017 Oct 18;8:1301. doi: 10.3389/fimmu.2017.01301. eCollection 2017.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Hematologische ziekten
- Leukopenie
- Leukocytenstoornissen
- Infecties
- Immunologische deficiëntie syndromen
- Lymfopenie
- T-lymfocytopenie, idiopathische CD4-positief
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Neurotransmitter agenten
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Cholinerge middelen
- Enzymremmers
- Anticonvulsiva
- Cholinesteraseremmers
- Bromiden
- Pyridostigminebromide
Andere studie-ID-nummers
- Ref. 1873
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- ICF
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op HIV-1-infectie
-
Helios SaludViiV HealthcareOnbekendHiv | HIV-1-infectieArgentinië
-
ANRS, Emerging Infectious DiseasesInstitut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France; University... en andere medewerkersVoltooid
-
Hospital Universitari Vall d'Hebron Research InstituteGilead SciencesVoltooid
-
Hospital Universitari Vall d'Hebron Research InstituteUniversity Hospital, Ghent; IrsiCaixaVoltooid
-
Gilead SciencesVoltooid
-
University of AarhusAarhus University Hospital Skejby; Bandim Health Project; Abbott; Ministry of Health...Voltooid
-
Tibotec Pharmaceuticals, IrelandVoltooidHiv-1Verenigde Staten, Frankrijk, Spanje, Portugal, Canada, Verenigd Koninkrijk, Zuid-Afrika, Argentinië, Brazilië, Puerto Rico, Thailand, Nederland, Roemenië
-
Tibotec Pharmaceuticals, IrelandVoltooidHiv-1Verenigde Staten, Canada, Frankrijk, België, Duitsland, Spanje, Argentinië, Chili, Panama, Brazilië, Puerto Rico, Thailand, Mexico, Australië
-
Mymetics CorporationInstitut Cochin; San Raffaele University Hospital, Italy; Kinesis Pharma B.V.; CEVAC en andere medewerkersVoltooid
-
Janssen Pharmaceutica N.V., BelgiumVoltooid
Klinische onderzoeken op Placebo
-
SamA Pharmaceutical Co., LtdOnbekendAcute bronchitis | Acute bovenste luchtweginfectieKorea, republiek van
-
National Institute on Drug Abuse (NIDA)VoltooidCannabisgebruikVerenigde Staten
-
AstraZenecaParexel; Spandauer Damm 130; 14050; Berlin, GermanyVoltooidMannelijke proefpersonen met diabetes type II (T2DM)Duitsland
-
Heptares Therapeutics LimitedVoltooidFarmacokinetiek | Veiligheid problemenVerenigd Koninkrijk
-
Soroka University Medical CenterVoltooid
-
Regado Biosciences, Inc.VoltooidGezonde vrijwilligerVerenigde Staten
-
Texas A&M UniversityNutraboltVoltooidGlucose and Insulin Response
-
Longeveron Inc.BeëindigdHypoplastisch linkerhartsyndroomVerenigde Staten
-
ItalfarmacoVoltooidBecker spierdystrofieNederland, Italië