Pyridostigmine als immunomodulator bij mensen met hiv

Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een probleem voor de volksgezondheid met enorme persoonlijke en sociale verliezen. Volgens de National Mexican HIV/AIDS-enquête werden tussen 1983 en 2015 in Mexico meer dan 235.000 nieuwe gevallen van hiv-infectie gemeld.

HIV-infectie wordt gekenmerkt door aanhoudende immuunactivatie en een constante omzet van T-cellen. Dit leidt tot een sterke daling van het aantal CD4+- en CD8+-T-cellen en tot vroege immunosenescentie. Deze immunosenescentie resulteert in een verhoogde gevoeligheid voor opportunistische infecties en een sterke afname van circulerende en mucosale T-cellen. Bij deze patiënten vormt modulatie van de immuunrespons een veelbelovend mechanisme om de immunologische homeostase te behouden en de ontwikkeling van pathologie te voorkomen. Vanuit dit perspectief is het mogelijk dat een verminderde immuunactivatie - in plaats van het versnellen van de progressie van infectie - een belangrijke factor kan zijn bij het beheersen van infectie en het vertragen van de progressie van chronische infectie naar verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

De toediening van gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) heeft geresulteerd in een vermindering van de mortaliteit van deze patiënten, hoewel het optreden van late morbiditeit als gevolg van zowel infectie als behandeling is toegenomen. Helaas begint een grote groep patiënten, zelfs in landen met een volledige dekking voor HIV-infectie, pas in een laat stadium met de behandeling, waarin de immunosenescentie ernstig is en de mogelijkheden voor immunologisch herstel (toename van het aantal T-cellen CD4+, normalisatie van de CD4+/ CD8+-index, verminderde gevoeligheid voor opportunisten, normalisatie van de cellulaire respons op vaccins) zijn erg laag. In deze context is het cruciaal om nieuwe immunomodulerende strategieën te vinden die zowel gemakkelijk toepasbaar zijn als potentieel de overleving en kwaliteit van leven verbeteren.

Het therapeutische gebruik van neuro-immuunregulatoren bij hiv-infectie is slecht onderzocht. Het zenuwstelsel heeft evolutionaire mechanismen voor reflexcontrole van de ontstekingsreactie, zoals de cholinerge ontstekingsremmende route. Cholinerge stimulatie door het gebruik van nicotine-agonisten heeft veelbelovende effecten aangetoond in muriene en cellulaire modellen van systemische ontsteking. Aangezien cholinerge agonisten snel worden afgebroken of bijwerkingen veroorzaken, hebben we een pilotstudie uitgevoerd met pyridostigmine (Mestinon®), een acetylcholinesteraseremmer (ACh-E), bij HIV-geïnfecteerde patiënten. We zagen dat toediening van pyridostigmine de activatie en proliferatie van HIV-geïnfecteerde T-cellen vermindert, de productie van interferon (IFN)-γ vermindert en die van interleukine (IL)-10 verhoogt (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Menselijke Retrovir 2009). In een tweede open-label pilootstudie bij zeven chronisch geïnfecteerde patiënten met volledige virologische onderdrukking maar zonder gelijktijdige verhoging van het aantal CD4+ T-cellen, ontdekten we dat de toevoeging van pyridostigmine aan ART leidde tot een aanhoudende en significante toename van het aantal CD4+ T-cellen. cellen (PRS-record: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Deze resultaten suggereren dat de toevoeging van pyridostigmine aan antiretrovirale therapie gunstig kan zijn bij het bereiken en behouden van immunologische homeostase bij patiënten met hiv.

De huidige studie zal de potentiële effectiviteit van add-on pyridostigmine (180 mg, eenmaal per dag, P.O.) op CD4+ T-celtellingen, CD4+/CD8+-ratio, evenals ex-vivo markers van T-celfenotype en -activiteit onderzoeken. Het onderzoek is opgezet als een 24 weken durend cross-overonderzoek waarbij patiënten een 12 weken durende behandeling met pyridostigmine of placebo starten en vervolgens overstappen voor nog eens 12 weken (placebo-naar-pyridostigmine en pyridostigmine-naar-placebo).

Aangezien pyridostigmine een veelgebruikt medicijn is voor zowel myasthenia gravis als als preventief middel in gevallen van biologische oorlogsvoering, kunnen de resultaten, als onze hypothesen correct zijn, gemakkelijk worden geëxtrapoleerd naar de klinische praktijk, aangezien er voldoende langetermijnbewijs is van nut en veiligheid van de medicijn.